研究背景
莱博雷生(lemborexant)由日本卫材公司研发，于2019年12月20日经美国食品药品管理局(FDA)批准上市的药物，商品名为Dayvigo，用于治疗成人睡眠起始和/或睡眠维持困难的失眠症[1]。其作用机制在于：通过竞争性结合两种食欲素受体OX1R和OX2R，抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律[2]。本篇所述化合物(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-1,2-环丙烷二甲醇是合成莱博雷生的重要中间体，又名(1S,2R)-1-(3-氟苯基)环丙烷-1,2-二基]二甲醇，是一种常温下表现为白色固体的手性环丙烷类化合物。
合成方法
从(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-1,2-环丙烷二甲醇的结构逆推理进行目标产物的构建，可以(1S,5R)-1-(3-氟苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮为起始原料，与四氢硼酸锂低温反应，HPLC 和 TLC监测反应进程。反应结束后，混合体系经冷却、淬灭、萃取、减压浓缩等过程即可得到目标产物[3]。此外，在该物质的合成方法探究中发现，对于(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-1,2-环丙烷二甲醇的羟基进行选择性保护具有重要意义，通过对乙酰化试剂，温度，溶剂及碱等的考察，确定了以乙酸酐为乙酰化试剂，以碳酸钠作碱的实验条件，产物收率可以达到75.0%以上，产品纯度99.0%以上[4]。
应用
(1S,2R)-1-(3-氟苯基)-1,2-环丙烷二甲醇最具代表性的应用是合成药物莱博雷生。文献报道了一种莱博雷生中间体的制备方法便是以其为起始原料，此处记作化合物I。化合物I在诱导剂作用下与吡啶‑2‑甲酰氯盐酸盐选择性地生成化合物II，化合物II与化合物III在卤化物和碱试剂作用下反应，再在脱保护剂作用下生成化合物IV，化合物IV在氧化剂和助氧剂作用下可以直接生成化合物V(莱博雷生中间体)。整个反应流程可用下图反应方程式表示[5]。
参考文献
[1]胡红雨,胡春.莱博雷生(Lemborexant,Dayvigo)[J].中国药物化学杂志, 2020(11):1.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2020.11.011.
[2]郭丽佳,东子暄,吴惠珍.莱博雷生在失眠治疗中的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学, 2025(10).
[3] Moniz G A , Wilcoxen A Z , Benayoud F ,et al.Methods and compounds useful in the synthesis of orexin-2 receptor antagonists:14/379063[P][2026-08-06].DOI:WO2013123240 A1.
[4]谢悦,鹿晓东,张仲奎,等.莱博雷生关键中间体的合成工艺改进[J].化学研究与应用, 2026, 38(2):456-463.
[5]杜有国,王宁,杨建楠,等.一种莱博雷生中间体的制备方法:CN202511866851.9[P].