背景技术
香豆素在吸收和发射光谱中表现出波长可调、量子产率高、吸收系数高、重叠小的良好特征，因此通常被用来作为激光燃料和应用于生物测定的荧光探针。8-羟基久洛里定是合成香豆素的重要前体物质。
CN107880052A公开了一种8-羟基久洛里定的合成方法，在氮气氛围中，将3-甲氧基苯胺(1.3g，10.0mmol)，1-溴-3-氯丙烷(20.0g，128.0mmol)的混合物在室温条件下搅拌0.5小时，然后将反应体系加热到95℃反应1小时，再将温度升到140℃继续反应24小时，最后整个反应体系加热回流20小时。当原料3-甲基苯胺反应完全后终止反应。将反应体系冷却至80℃后，向整个反应体系中缓慢滴加45％HI(7mL)，新的反应体系加热回流6小时后冷却至室温，随后向体系中加入蒸馏水(20mL)，分液收集有机相。减压下除去溶剂后得到残余物，然后通过硅胶柱色谱(石油醚:CH2Cl2＝2:1)纯化，得到白色结晶的化合物8-羟基久洛里定(1.32g，收率为70.1％)。该方法中反应产物需要柱色谱纯化，不利于工业化生产。
US20020120142A1公开了一种8-羟基久洛里定的合成方法，间-胺基苯酚(110mg，1mmol)，1-溴-3-氯丙烷(2.35g，15mmol)和无水碳酸钠(212mg，2mmol)，置于装有温度计和含分子筛的加料漏斗的100mL双颈圆底烧瓶中，漏斗顶部装有冷凝器，在氮气气氛下，将混合物加热至70℃，保持3小时，然后在110℃回流，持续15个小时，将得到的红色混合物冷却至室温，缓慢加入浓HCl溶液(15mL)，反应结束后加入二氯甲烷(5mL)分离水层，加入40％ NaOH水溶液中和水相，并用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，将粗产物过硅胶柱色谱(乙酸乙酯：己烷＝2:1)纯化，得8-羟基久洛里定化合物(72mg，收率为38％)。该方法收率较低，且产物同样需要柱色谱纯化，不利于工业化生产。
因此，8-羟基久洛里定的新的合成方法仍然是被迫切需要的。
制备方法[1]
向100L反应釜中抽入1-溴-3-氯丙烷(62.6kg，398mol)和3-甲氧基苯胺(6.53kg，53.0mol)，然后在搅拌下加入无水碳酸钠(17.0kg，160mol)。加完后，在65℃搅拌3小时，然后升温到100℃继续反应至3-甲氧基苯胺完全转化，期间将生成的水分出反应体系。反应结束后，冷却到60℃，加入水分层，有机层用15％盐酸萃取。合并的水层用30％氢氧化钠溶液调节pH值至 8～ 9，然后用乙酸乙酯萃取。减压蒸出溶剂，得8-甲氧基久洛里定粗品(11.0kg)。
向上一步得到的8-甲氧基久洛里定粗品(11.0kg)中加入40％氢溴酸(36.4kg)，所得混合物在100℃搅拌20小时。反应结束后，冷却到50℃，过滤，得8-羟基久洛里定氢溴酸盐粗品(21.0kg)。
然后将该盐悬浮在水中，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至7～8。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，然后用二氯甲烷打浆，得到8-羟基久洛里定(8.5kg)。总收率为84.9％。采用高效液相色谱法对8-羟基久洛里定进行检测，纯度为99.31％。
参考文献
[1] 湖南华腾制药有限公司. 8-羟基久洛里定的合成方法:CN201910529494.5[P]. 2019-08-20.