介绍
匹莫范色林由阿卡迪亚制药公司研发，于2016年4月获FDA批准上市，是首款用于PD患者幻觉和妄想症状的药物。目前，美国、中国和加拿大相关PD治疗指南均推荐匹莫范色林用于PDP治疗。
图一 匹莫范色林
作用机制
匹莫范色林是选择性5-羟色胺2A(5-hydroxytryptamine 2A,5-HT2A）受体的反向激动剂，同时对5-HT2C受体也有一定选择性。5-HT受体是一组G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors,GPCRs）及配体门控离子通道，存在于中枢神经系统和末梢神经系统，5-HT2A受体被认为是5-HT受体中最兴奋的受体亚型。在5-HT2A受体饱和后，高剂量的匹莫范色林可导致5-HT2C受体重新募集，其对5-HT2A受体的亲和力比5-HT2C受体高约40倍，对其他GPCRs几乎没有活性。因此，匹莫范色林有别于其他治疗PDP的抗精神病药。
药动学研究
匹莫范色林已证明可以透过血脑屏障，血浆t1/2约为57 h,Tmax为6 h[6]。采用超高效液相色谱-串联质谱法推导了10 mg/kg给药后血浆中的药动学参数。结果显示，匹莫范色林的吸收在1.5 h时达到（34.50±2.48)ng/m L，平均滞留时间为（116.6±1.9)h。匹莫范色林主要由机体代谢，0.55%作为原药通过尿液排出，1.53%在给药10 d后通过粪便排出。
根据人群药动学模型模拟儿童匹莫范色林剂量选择的研究显示，在5～9岁和10～17岁的儿童患者中，20 mg和34 mg匹莫范色林与18～49岁成人34 mg匹莫范色林的Cmax相似。成人接受34 mg匹莫范色林的模拟平均Cmax为41.13～50.07 ng/m L。在10～17岁的儿童中，34 mg匹莫范色林的模拟平均Cmax为56.54 ng/m L;5～9岁儿童接受20 mg匹莫范色林的平均Cmax为45.30 ng/m L。
药效学研究
体外研究中，匹莫范色林竞争性拮抗酮色林与5-HT2A受体结合，其在膜和整个细胞中的平均p Ki值分别为9.30和9.70。5HT2A受体广泛分布于脑部，以4名健康受试者为研究对象，使用放射性配体11C-甲基哌啶螺环酮（11C-N-methylspiperone,11C-NMSP）进行正电子发射计算机断层扫描。结果表明，匹莫范色林安全且耐受性良好，单次口服10 mg即可使健康受试者脑内5-HT2A受体完全饱和。
药物相互作用
匹莫范色林经CYP3A4代谢，临床使用时应注意潜在的药物相互作用。匹莫范色林与强CYP3A4抑制剂（如酮康唑）或诱导剂（如利福平）同时使用时，应注意调整药物剂量并进行疗效监测。此外，应避免匹莫范色林与其他导致QT间期延长的药物同时使用，如奎尼丁、胺碘酮等抗心律失常药、齐拉西酮等抗精神病药和莫西沙星等氟喹诺酮类药物[12]。
动物模型研究
将氯氮平、喹硫平和匹莫范色林对PDP啮齿动物模型的行为影响进行评估，比较3种药物的治疗比。氯氮平和喹硫平的估计治疗比为0.81～3.30，而匹莫范色林的估计治疗比不低于170.00。此外，相对效能分析显示，只有匹莫范色林的半数有效量（median effective dose,ED50）差异有统计学意义，提示与氯氮平或喹硫平相比，匹莫范色林治疗PDP可能具有显著的优势。使用具有PDP特征的啮齿动物模型研究逆转PDP的潜在机制，发现双侧黑质6-羟多巴胺损伤的啮齿动物表现出PD患者特有的运动障碍以及精神病样特征。该研究结果显示，匹莫范色林可逆转精神病样行为缺陷，同时不会对运动行为产生破坏，表明黑质纹状体（6-羟多巴胺）病变诱导5-HT2A介导的信号通路改变。匹莫范色林治疗4周后大鼠血浆m BDNF水平显著升高，而氟西汀治疗后大鼠血浆m BDNF水平无显著变化，该研究提示m BDNF水平的升高可能是匹莫范色林神经保护作用的机制之一。
临床研究及评价
帕金森病伴发精神病性障碍
匹莫范色林作为单药或辅助疗法与PD患者抑郁症状的早期和持续改善相关，且耐受性良好；第8周时，60.0%的患者症状改善≥50%,44.4%的患者达到症状缓解。接受非典型抗精神病药治疗的PD患者具有显著的死亡和严重不良事件发生风险。一项关键的Ⅲ期临床试验评估了40 mg匹莫范色林的疗效与安全性，采用帕金森病阳性症状评估量表（the Parkinson's disease-adapted scale for assessment of positive symptoms,SAPS-PD）对患者症状进行评分，结果发现匹莫范色林组SAPS-PD评分改善了5.79分，提示匹莫范色林比安慰剂更能改善PD精神病患者的症状，且耐受性良好。
重度抑郁症
匹莫范色林治疗重度抑郁症患者疗效显著。重度抑郁症往往伴随自杀倾向，匹莫范色林与安慰剂的最小二乘均值差异对17项汉密尔顿抑郁量表（17-item Hamilton depression rating scale,HDRS-17）和希恩残疾量表（Sheehan disability scale,SDS）的变化是显著的，效应分别为0.626和0.498。匹莫范色林最常见的不良事件为口干、恶心和头痛。此外，匹莫范色林可以显著改善重度抑郁症患者治疗期间的睡眠障碍或觉醒障碍。然而，匹莫范色林作为辅助用药与重度抑郁症患者的自杀意念无关。
阿尔茨海默病相关精神病
对于基线精神病症状严重的患者，匹莫范色林和安慰剂在第6周神经精神病学量表-疗养院版精神病评分（neuropsychiatric inventory-nursing home version psychosis score,NPI-NH-PS）改善≥50%的患者比例分别为77.8%和43.3%(P=0.008），由此证实了匹莫范色林对于严重精神病症状AD患者的治疗效果，然而进一步随访至第12周未显示出与安慰剂相比的显著优势；不良事件发生率以跌倒（23%）、尿路感染（22%）和焦虑（21%）最为常见[1]。
图二 匹莫范色林临床试验情况
参考文献
[1]闫奕龙,杨莉,赵志刚.匹莫范色林的临床研究进展[J].临床药物治疗杂志,2024,22(3):1-6.