Boc-L-脯氨酸甲酯（CAS 59936-29-7，Boc-Pro-OMe）是(2S)-吡咯烷-1,2-二甲酸-1-叔丁酯-2-甲酯，为L-脯氨酸的N-Boc、C-甲酯双保护手性衍生物。常温下为无色至浅黄色透明油状液体，易溶于有机溶剂，2~8℃避光储存。作为常用手性合成砌块，广泛用于多肽合成及吡咯烷类手性药物、杂环分子的构建；其吡咯烷α位可经强碱拔氢后发生亲电取代，实现骨架官能化。
化学反应
在氮气保护、-78 ℃条件下，向化合物Boc-L-脯氨酸甲酯（150g，0.65mol）的四氢呋喃（1.5L）搅拌溶液中加入六甲基二硅基氨基锂（LiHMDS，1mol/L 四氢呋喃溶液，1.3L，1.3mol），搅拌 1 小时。向反应体系中滴加苄氧甲基氯（BOMCl，136.7mL，0.98mol），随后于-10℃搅拌4小时。薄层色谱（TLC）监测原料消耗完全后，加入冷水（1L）淬灭反应，乙酸乙酯（1L×2）萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱分离洗脱，洗脱剂为5%乙酸乙酯/正己烷，得到目标化合物粗品（310g）。另取140g规模投料重复该反应，两批产物合并纯化，得到棕褐色糖浆状的目标化合物（230g，收率52%）[1]。
2-(3-氯丙基)-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成：将溶有Boc-L-脯氨酸甲酯(20g,0.09mol)的60ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.1mol,2.0mol/L在THF中),滴加过程中保持温度-70℃,滴加完毕保持温度-70℃搅拌2h后,在-70℃加入1-氯-3-碘丙烷(34.8g,0.17mol)的THF溶液，体系自然升至室温,反应过夜。体系用饱和NH4Cl溶液(200ml)淬灭,用乙酸乙酯(200mlX3)萃取,有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥,脱溶的27g粗品。产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=12/1)得纯品(19.2g,70%)[2]。
N-Boc-(L)-氨基醇的合成：氩气环境下，0℃条件下，将Boc-L-脯氨酸甲酯(1当量)溶解于干燥四氢呋喃中，向其中缓慢滴加甲基溴化镁四氢呋喃溶液(5当量)，恢复至室温，反应10～12小时。TLC检测反应完全后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗，收集上层有机相，无水硫酸镁干燥干，减压除去溶剂，石油醚乙酸乙酯重结晶得到白色固体产物，收率:86％；1HNMR(400MHz,Chloroform-d,TMS):δ5.96(s,1H),3.87(t,J＝7.4Hz,1H),3.67(s,1H),3.25-3.11(m,1H),1.85-1.55(m,4H),1.48(s,9H),1.17(s,3H),1.08(s,3H)[3]。
参考文献
[1] APTINYX INC.. SPIRO-LACTAM NMDA RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF:US2019016114W[P]. 2019-08-08.
[2] 贵州医科大学. 一种α‑氮杂螺环类化合物的制备方法:CN201710020849.9[P]. 2017-06-23.
[3] 南开大学. 一种手性联萘-氮杂多元环配体及其制备方法:CN202011068114.1[P]. 2020-12-29.