前言
本文一种5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)-丙基]-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(Z)-丁烯二酸即马来酸多潘立酮的合成方法，它以邻二氨基苯及1-乙氧羰基-4-氨基哌啶为起始原料，邻二氨基苯经环合、卤代后形成的苯并咪唑酮类中间体与1-乙氧羰基-4-氨基哌啶经卤代、还原、环合、水解后形成的苯并咪唑酮类中间体反应生成多潘立酮，再与马来酸反应生成马来酸多潘立酮。本发明反应步骤短，周期短，反应所需仪器设备简单，所用试剂数量少，收率提高，成本降低；反应安全可靠，操作简单，“三废''处理简便合理，利于工业大规模生产[1]。
具体方法
(1)2(3H)苯并咪唑酮合成将邻二氨基苯、甲苯混合，升温至50～80℃，在6小时内，同时慢速滴加氯甲酸乙酯与三乙胺,其中,氯甲酸乙酯与邻二氨基苯的摩尔比为1～3:1，三乙胺与邻二氨基苯的摩尔比为1～3:1,控制pH值在8～11之间，滴完后在50～80℃条件下，保持反应3～8小时,冷却至5～30℃，析出固体,过滤,水洗,干燥，得2(3H)苯并咪唑酮。
(2)1-(3-氯丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的合成 将2(3H)苯并咪唑酮、1-溴-3-氯丙烷和10％氢氧化钠溶液按摩尔比为1∶1～4∶1～3的比例混合，在室温条件下搅拌溶解，加入二氯甲烷和丁基溴化铵，并在0～5℃下反应3～8小时，分离二氯甲烷层，并用蒸馏水洗涤，蒸馏二氯甲烷后，残留物用甲醇洗涤，干燥，得晶状固体。
(3)乙氧羰基氨基哌啶衍生物合成 将1-乙氧羰基-4-氨基哌啶、碳酸钾和2，5-二氯硝基苯按摩尔比为1∶1～5∶1～4的比例混合，加入甲苯，回流反应3～9小时，冷却至室温，用蒸馏水洗涤，蒸馏甲苯，加入甲醇，冷却至0℃，过滤，并用冷甲醇洗涤，干燥，得固体产物。
(4)5-氯-1，3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮的合成 将乙氧羰基氨基哌啶衍生物和甲醇加入带有通氢装置的反应瓶中，加入68.5g雷尼镍，在氢气压力保证3kg/cm2的条件下，通氢3～7小时，滤去雷尼镍后加入尿素，其中，尿素与乙氧羰基氨基哌啶衍生物的摩尔比为1～5∶1，回流反应8～15小时，然后蒸馏甲醇，加入10％HCl溶液，升温至50～60℃，搅拌2～5小时，冷却至室温，调pH为7.5～9.5，冷却至5～10℃，过滤，用水洗涤固体，将粗品加入反应瓶中，加入乙醇，升温回流30min，冷却至5～10℃，过滤，干燥，得产物。
(5)多潘立酮的合成 将1-(3-氯丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮与5-氯-1，3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮按摩尔比1∶1～5混合，加入4-甲基-2-戊酮和催化剂碘化钾，加热回流，分四次加入碳酸钠，每次保持反应1小时，加完后继续回流8小时，冷却至25～30℃过滤，用水洗涤，滤液加入反应瓶中，升温至50～60℃，用醋酸慢慢地调pH＝7～7.5继续搅拌1小时，保持pH不变，过滤固体用水洗涤，吸干，加入反应瓶中，然后加入甲醇，升温回流至溶液变清，冷却至45～55℃，加入活性炭并保持0.5小时，过滤活性炭，剧烈搅拌条件下向滤液中缓慢滴加适量的水，过滤，用甲醇洗涤二次，干燥，得产物。
(6)马来酸多潘立酮的合成 将甲醇和马来酸加入反应瓶中，搅拌15～30分钟过滤除去多余颗粒，然后加入多潘立酮，其中马来酸与多潘立酮的摩尔比为1～10∶1，升温回流3～5小时，缓慢滴加水，冷却至35～40℃，过滤，用甲醇洗涤，所得固体和甲醇升温回流至溶液透明，趁热过滤，滤液回流条件下缓慢滴加适量水，冷却至35～40℃，过滤，水洗涤，干燥，得白色固体即马来酸多潘立酮[1]。
参考文献
[1]南京长澳医药科技有限公司. 马来酸多潘立酮的合成方法:CN200610038526.4[P]. 2008-05-07.