甲瓦龙酸(Mevalonic acid,简称MVA)是生物合成萜类化合物的重要前体,在植物细胞培养过程中添加适量的甲瓦龙酸,可成倍地提高一些天然产物的产量。随着国内外生物技术的飞速发展,甲瓦龙酸内酯的需求量越来越大,市场前景广阔。有关合成甲瓦龙酸内酯的文献已有多篇报道,如采用酶法、生物催化和化学催化相结合的方法及化学合成法。从总体上看,以上合成方法都有共同的不足之处:原料难得,结构复杂且成本较高,不适于大规模生产。而本研究以廉价的丙酮和13.33mol A1-的甲醛、溴乙酸乙酯和锌粉为原料,合成了甲瓦龙酸内酯,总产68.5%。
合成方法
4-羟基-2-丁酮的合成：在1000ml的烧瓶中,加入400ml (5.40mol)的丙酮、30ml 13.33mol Å L-1(0.40mol)的甲醛溶液，0.5ml3.0 mol Å L-1(1.50mmol)的氢氧化钠溶液,所得混合物在40℃下搅拌12h，加入0.25g (1.7mmol)酒石酸中和氢氧化钠。沸水浴下蒸出过量的丙酮,水泵减压蒸出水,最后蒸出无色液体27.4g(75~85℃,1.33kPa),产率78%。
3,5-二羟基-3-甲基戊酸乙酯的合成：在装有机械搅拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的250ml三口烧瓶中,加入10ml无水乙酸乙酯和6.5 g(0.10mol)活性锌粉。滴液漏斗中加入4.4g(0.05mol)4-羟基-2-丁酮,8.35g(0.047mol)溴乙酸乙酯和40ml无水乙酸乙酯的混合液,搅拌下缓缓滴入烧瓶中,约20min加完,反应混合物在50℃下反应8h,补加10ml无水乙酸乙酯和1.0g活性锌粉,继续在50℃下反应4h,反应毕,冰水冷却,向反应混合物中加入60ml冰水,再加入10ml0.5molÅ L-1H2SO4,并搅拌过滤除去悬浮的锌粉,分出有机层,水层用乙醚(20mlX3)萃取,合并有机层,K2CO3干燥，减压除去溶剂,得无色液体7.2g(0.041mol),产率88%。
甲瓦龙酸内酯的合成：在装有回流搅拌装置的500ml烧瓶中,加入250ml甲醇和2.30g(0.041mol)KOH,在60~70℃下搅拌直到KOH溶解,加入7.0g(0.04mol)3,5-二羟基-3-甲基戊酸乙酯,继续加热搅拌4h,反应毕,冰水冷却，搅拌下慢慢滴加1.12ml浓H2SO4(与KOH等物质的量)继续反应30min,过滤除去K2SO4沉淀,蒸去甲醇,在1.33kPa、70℃下蒸出残留的水分,得剩余物甲瓦龙酸内酯5.20g,产率100%[1]。
参考文献
[1]许亚杰,余广鳌,梅兴国,等. 甲瓦龙酸内酯的合成研究[J]. 湖北化工,2000,17(4):15-16. DOI:10.3969/j.issn.1672-5425.2000.04.007.