背景及概述
普拉替尼是全球首个高选择性RET激酶抑制剂，2020年9月获美国FDA加速批准上市，同年同步落地博鳌乐城，成为当月实现全球同步应用的创新抗肿瘤药物，专门针对RET基因融合或突变驱动的难治性肿瘤，解决了多激酶抑制剂选择性差、脱靶副作用强的临床痛点。
制备工艺
以“偶联-脱保护-酰胺缩合”三步反应制备普拉替尼。在惰性气体保护下，将关键芳基卤代物底物溶解于DMF溶剂中，加入Rieke锌-THF悬浮液完成金属化活化，再加入手性胺侧链前体与钯类偶联催化剂，升温完成Negishi偶联反应，经萃取、水洗、干燥得到中间体油状物。随后向油相中加入2M盐酸溶液，室温搅拌脱除甲基保护基团，用二氯甲烷萃取后将水相pH调至10，析出高纯度手性胺中间体。最后将该中间体与关键手性羧酸、HATU缩合剂、DIPEA缚酸剂加入DMF体系，室温完成酰胺缩合，经萃取、饱和食盐水洗涤、柱层析纯化得到终产物普拉替尼。
图1 普拉替尼的合成反应式
临床应用
普拉替尼是国内首个获批的选择性RET抑制剂，主要用于三类RET基因变异阳性的肿瘤治疗[1]：既往接受过含铂化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌，以及放射性碘难治的RET融合阳性晚期甲状腺癌。普拉替尼通过高选择性抑制RET激酶的原发和继发突变，精准阻断下游致癌信号通路，相比传统多激酶抑制剂，脱靶毒性大幅降低，对RET融合阳性非小细胞肺癌的客观缓解率显著优于常规化疗方案，为经治耐药的RET变异患者提供了新的治疗选择。临床用药监测数据显示，其不良反应主要集中在血液系统、肝胆系统相关指标异常，用药期间需定期监测血常规与肝功能，及时干预中性粒细胞减少、转氨酶升高等风险，保障长期用药安全。
参考文献
[1]王安;李涛;高铭;盛舒;卯云烨.普拉替尼治疗伴有RET融合突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的真实世界疗效和安全性分析.[J]解放军医学院学报.2024-10-28.