转染重排激酶抑制剂——普拉替尼

概述

普拉替尼(pralsetinib)是由美国蓝图药物公司(Blueprint Medicines)开发的一种高选择性的转染重排激酶抑制剂，于2020年9月4日经美国FDA批准上市，商品名为Gavreto。普拉替尼用于治疗不可切除或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺髓样癌(MTC)^[1]。同年9月30日，该药物正式引入博鳌乐城，成为乐城首个当月同步落地的全球新药^[2]。

制备方法

文献报道了一种制备抗肿瘤药普拉替尼的方法，主要包含卤代，脱甲基保护基，酰胺缩合三步反应。具体地，N₂保护下，将式1所示化合物溶解于DMF中并快速加入Rieke锌-THF悬浮液，在室温下搅拌15min，然后加入式2所示化合物、PdCl₂(dppf) ，将上述混合液搅拌升温搅拌反应；将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯搅拌均匀，经硅藻土过滤，然后向滤液中加入水，萃取，分液，分离出有机相，有机相经盐水洗涤、硫酸钠干燥后，过滤并浓缩得到油状物；在油状物中加入2M HCl溶液搅拌10min，再加入二氯甲烷萃取后分液，水相用2M NaOH溶液调节pH为10时出现大量白色沉淀，过滤、烘干，得式3所示化合物。室温下，将式3所示化合物置于THF中，加入所述碱溶液，升温搅拌反应，经后处理得式4所示化合物；室温下，将式4所示化合物、式5所示化合物加入DMF中搅拌均匀，加入HATU和DIPEA，保持室温搅拌反应，HPLC检测反应毕，加入H₂O和EA萃取，将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得油状物经柱层析纯化得式I所示化合物普拉替尼。该制备方法反应步数少，大幅度减少了反应步数，提高了反应的总收率，有效降低了终产物成本^[3]。

有关研究

基于海南省药品ADR监测中心2020年9月-2021年7月数据，运用ROR法和MHRA法挖掘普拉替尼ADR风险信号。根据监管活动医学词典的系统器官分类，普拉替尼ADR损害主要集中在各类检查指标(39.6%)，血液及淋巴系统疾病(20.8%)，肝胆系统疾病(14.6%)。采用ROR法，MHRA法挖掘到普拉替尼ADR 5个风险信号：中性粒细胞计数减少，骨髓抑制，肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高。此外，研究还发现一些可疑信号，特别是说明书未提及的潜在ADR信号，如肾功能损害，急性心肌梗死，在临床用药过程中仍需警惕。上述研究结果表明临床用药时应关注普拉替尼导致的各种ADR，为临床安全用药提供参考^[4]。

参考文献

[1]范超编译,孙铁民审校.普拉赛替尼[J].中国药物化学杂志, 2021, 31(10):860-860.

[2]无.博鳌乐城落地国内首个RET靶向新药——普拉替尼[J].养生大世界, 2020.

[3]魏威,周慧明.制备抗肿瘤药普拉赛替尼的方法:CN202010219848.9[P].

[4]苗会青,姚明宏,王雨宁,等.抗肿瘤创新药普拉替尼不良反应信号挖掘与分析[J].中国现代应用药学, 2022.