氢化可的松(Hydrocortisone,1),化学名称为11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮,属肾上腺皮质激素类药物，具有重要的生理活性，如抗炎、抗病毒、抗过敏、抗休克等作用,临床上广泛应用于肾上腺皮质功能减退、类风湿性关节炎、痛风、慢性肾炎、系统性红斑狼疮、增生性皮肤疾患等疾病的治疗。由于氢化可的松的临床应用范围广,市场需求大,其合成方法得到了医药工作者的高度重视。
合成方法
(1)中间体11的合成
向100mL三口烧瓶中加入原料9(1.93g,5mmol),二溴海因(0.86g,3mmol),并加入50mL丙酮、0.2mL高氯酸(70%)及2.5mL水搅拌溶解完全后,冷却至0℃反应2h。待反应结束后，向反应液中加入50mL二氯甲烷及25mL水,萃取分层,有机层经无水硫酸钠干燥后低温真空浓缩至干。
将残留物溶于50mL DMF中，于N2氛围下缓慢滴加氢化三丁基锡(4.35g,15mmol),滴毕，升温至90℃保温反应,TLC跟踪反应完全后冷却至室温,将反应液倒入200mL饱和NaCl溶液中水析，过滤后烘干，得到白色固体氢化可的松-21-醋酸酯1.5g,收率74%(以原料9计)。熔点:218.2℃~220.6℃(lit.:219℃~220℃)。
(2)氢化可的松1的合成
向100mL单口烧瓶中加入双羟基化合物11(2.02g,5mmol)、NaOH(0.3g,7.5mmol)、20mL甲醇及5mL二氯甲烷，于室温下搅拌，TLC跟踪反应完全后,滴加醋酸至pH=7。减压浓缩蒸去大部分溶剂后,残余物冷冻结晶,得到白色固体氢化可的松1.67g,收率为92%。熔点:219.5℃~220.8℃(lit.:217℃)[1]。
衍生与应用
曲峰等人描述了一条简单有效的合成氢化可的松氨基糖衍生物的合成路线。实验中首先将氢化可的松转化为琥珀酸酯衍生物2,葡萄糖、2-乙酰氨基葡萄糖、半乳糖、乳糖及氨基葡萄糖盐酸盐转化成为相应的氨基糖7a～7d和12,然后2与7a～7d和12在DCC的作用下通过酰胺键进行偶联,得到一系列氢化可的松糖氨基糖衍生物13a～13e。上述目标化合物均为新化合物,其结构分别通过红外光谱(IR)、核磁共振波谱(1HNMR,13CNMR)及HMRS进行了确证[2]。
房雷等人以氢化可的松为先导物,通过不同长度及柔度的连接基团,分别与有机硝酸酯及呋咱氮氧化合物两类NO供体偶联,合成了两个系列的衍生物I1～I7及II1～II8,以期寻找到药效更强、安全性更高的新型抗炎药物。衍生物的化学结构经MS,IR,1HNMR和元素分析确证.初步抗炎活性筛选显示,化合物I3,Ⅱ3,Ⅱ5具有良好的抗炎活性;进一步抗炎活性及安全性试验表明,II5在急性、亚急性及免疫等多种炎症动物模型中活性与阳性对照物氢化可的松相当,同时,Ⅱ5能够有效地防止骨丢失,避免诱发高血压,因而较之氢化可的松具有更好的安全性[3]。
参考文献
[1] 潘建洪,方从申,陈凯,等. 氢化可的松的合成工艺改进[J]. 浙江化工,2019,50(10):14-17. DOI:10.3969/j.issn.1006-4184.2019.10.003.
[2] 曲峰,李英霞,宋妮. 氢化可的松氨基糖衍生物的合成[J]. 有机化学,2003,23(4):361-367. DOI:10.3321/j.issn:0253-2786.2003.04.008.
[3] 房雷,黄张建,张奕华,等. 氢化可的松与有机硝酸酯及呋咱氮氧化合物偶联物的合成、抗炎活性及安全性研究[J]. 有机化学,2008,28(5):841-850.