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强力霉素一水物的制备

发布日期:2019/8/14 10:00:54

背景及概述[1]

强力霉素,常用的英文名为Doxycycline,系土霉素六位上的羟基人工脱氧而成,又称强力霉素,脱氧土霉素,长效土霉素等。这种结构上的细微变化,却使其药理性能出现了许多意想不到的特征。本品脂溶度比四环素大5倍,比土霉素大50倍,抗菌谱同四环素,但作用比后者强2~10倍。对耐药于四环素的金葡菌仍有效。临床用途同四环素,主要用于呼吸道感染,如肺炎、支气管炎和胆道感染等,口服吸收快而完全,分布于全身,脑脊液中浓度也较高。本药抗菌作用强而半衰期长,所以计量小而间隔时间长,临床上常用的是用其盐酸盐制成的注射液和口服制剂。

近年来大量的研究表明,利用现有技术得到的强力霉素注射剂、胶囊、片剂等常规制剂,在治疗多种炎症以及梅毒、淋病、抑制衣原体和支原体感染等常见病和多发病领域,均取得了很好的效果。据强力霉素注射剂的生产厂家的产品说明书介绍,强力霉素抗菌谱广,除对常见的革兰氏阳性球菌、阴性杆菌具有一定抗菌作用外,还对衣原体,立克次体,支原体和螺旋体等原虫有抑制作用。

其中对金黄色葡萄球菌MIC=0.28mg/l,肺炎球菌MIC=0.16mg/l,大肠杆菌MIC=1.50mg/l,多杀巴斯德菌MIC=0.09mg/l,对耐药金葡菌亦有效,MIC50为0.78μg/ml;对镰状疟原虫,强力霉素的EC50为14.727nmol/l,EC90为39.482nmol/l,EC99为70.179nmol/l;而浓度小于0.4μg/ml的强力霉素就可对牙周病原体发挥作用。近来的研究还发现除了良好的抑菌作用外,强力霉素还有抗逆转录作用,可抑制金属蛋白酶,从而减少癌细胞明胶分解和癌细胞转移。

但是,近年来随着人们对药物的脂溶性和水溶性的深入研究,发现脂溶性的药物也有它们特定的药效,因此现在涌现出一批客户对强力霉素一水合物的需求,实际上在制备盐酸强力霉素的过程中,产生的中间体α-6-脱氧土霉素碱就是强力霉素一水合物的粗品(纯度只有约75%),但是对于如何提纯或者说如何制备高纯度(96%以上)的强力霉素一水物的研究相对较少。

制备[1]

一种生产强力霉素一水合物的方法,步骤如下:

1)将100g氢化成盐物(α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品)加入到200mL、15℃的70%(v/v)的乙醇水溶液中,搅拌10min后,开始滴加氨水,当pH值达到5.8,停止滴加氨水,此时温度为18℃,搅拌10min,至碱化物溶清,过滤,将滤液加热至45℃,保温30min,冷却至25℃出料,离心分离,得第一次碱化物潮品65g。

2)取步骤1)的潮品60g,加入到180mL,60%(v/v)的乙醇水溶液中,加入10%的盐酸调节pH至3.5,升温至55℃,使得物料全部溶解,然后加入60g磺基水杨酸,搅拌10min,后降温至25℃,二次成盐物析出,离心分离,得到二次成盐物潮品85g。

3)取步骤2)得到的潮品80g,加入到240mL、15℃的70%(v/v)的乙醇中,充分搅拌30min后,开始滴加氨水,控制滴加氨水的过程中,温度不超过18℃,当pH值达到6.0,停止滴加氨水,氨水滴加完成后,温度为6℃,搅拌10min,至碱化物溶清,过滤,将滤液加热至45℃,保温30min,冷却至产品析出,降温至15℃出料,离心分离,得第二次碱化物潮品50g。

4)将步骤3)的潮品通过真空干燥箱,在0.08MPa,70度下干燥,得到强力霉素一水合物成品42g,纯度为98.8%。

主要参考资料

[1]CN201710237264.2一种生产强力霉素一水合物的方法

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