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长春氟宁酒石酸盐的制备方法

发布日期:2020/10/20 9:12:51

背景及概述[1]

长春氟宁酒石酸盐(vinfluninetartrate,VT)是由法国PierreFabre公司开发的一种新型的半合成长春花碱,通过抑制微管蛋白的细胞增殖发挥其抗肿瘤作用,用于治疗膀胱癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌等。VT与酒石酸长春瑞滨的区别在于C-20'位上由两个氟原子取代两个氢原子。在人和鼠类13种肿瘤模型的体外抗癌实验中发现,VT比酒石酸长春瑞滨具有更好的抗癌活性和较小的神经毒性的特点。然而该药仍存在一定的剂量限制性毒性反应。脂质体作为一种靶向给药剂型,可改变药物的体内分布,降低药物的毒性及不良反应,提高药物治疗指数。

结构

制备[2]

长春氟宁酒石酸盐制备如下:

1)向5L反应釜中加入酒石酸长春质碱50克和文多灵51克,同时加入1300ml纯化水,再加入少量盐酸溶液、甘氨酸等,将先溶解好的150ml氯化铁溶液倒入反应釜中,常温下,封闭体系,反应过夜,待原料反应接近完毕后,向反应液中加入0.7L硼氢化钠溶液(含硼氢化钠固体3.5克),并加入适量碱液,调节体系呈碱性,并充分搅拌均匀,再用氯仿萃取,收集有机相,合并有机相,浓缩至干,称重,得到脱水长春碱98克,此步收率97.03%。将98克脱水长春碱用500ml甲醇溶解,转移至冰箱中,结晶过夜,重复此操作3次,得到脱水长春碱精品,HPLC检测,其纯度为99.17%,烘干,质量为68克,此步收率69.39%。将68克脱水长春碱用350ml二氯甲烷溶解,加入到2000ml圆底瓶中,加载液氮,将体系温度降至0℃,迅速加入10ml三氟乙酸,继续降温至-80℃,加入17克溴代丁二酰亚胺,加完后,密闭体系,反应2H,反应结束后,立即撤去-80℃液氮,换上-20℃液氮,保温,此温度下加入27.5克乙酸铵,加入后立即加入四氟硼酸银12.2克,并加入140ml四氢呋喃水溶液,加完后保温反应30min,之后撤去液氮,于常温下反应2H,反应结束后,用饱和碳酸氢钠溶液将体系PH值调成碱性,终止反应,用三氯甲烷萃取,合并有机相旋干,称重,得到长春瑞滨粗碱67.6克,此步收率99.4%。将长春瑞滨粗碱用200ml三氯甲烷溶解,进行硅胶柱层析,硅胶填量为500克,用氯仿:甲醇=9.5:0.5(体积比)的洗脱液进行洗脱,接收纯度大于99%的洗脱液,浓缩干,称重,得长春瑞滨精品18.3克,此步收率27.07%。

2)向一圆底瓶中加入长春瑞滨18.3克,加入95ml二氯甲烷溶解,置于零度乙醇浴中,保持10min,立即向瓶内加入9mlHF/SbF5的混合液,密闭体系,反应2H,用饱和碳酸氢钠溶液,将体系PH值调成碱性,再用氯仿萃取,合并有机相,浓缩至干,得长春氟宁粗品17.7克,收率96.72%。长春氟宁粗品用50ml三氯甲烷溶解,过硅胶柱,硅胶填量为100克,洗脱液为氯仿:甲醇=9.5:0.5,接收纯度大于99%的洗脱液,合并浓缩至干,称重,得4.7克长春氟宁精品,收率26.55%。

3)取4.7克长春氟宁,加入1.40克酒石酸,用30ml无水乙醇溶解,成盐反应2H,过滤抽干,得长春氟宁酒石酸盐5.9克,收率96.72%。取酒石酸长春氟宁固体5.9克,用70ml丙酮溶解,置于零度冰箱中,结晶,结晶完成后,取出,撇去上清液,固体抽干,得到长春氟宁酒石酸盐成品4.16克,收率70.5%,最终合成长春氟宁酒石酸盐的总收率为4.12%。

主要参考资料

[1] 酒石酸长春氟宁脂质体的体内外评价

[2] CN201210424177.5一种脱水长春碱、长春瑞滨及长春氟宁连续化合成工艺

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