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4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮的制备

发布日期:2020/10/20 9:12:51

背景及概述[1][2]

4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮为制备利伐沙班的中间体,利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂,它直接抑制活化凝血因子Xa,抗凝效果确切,不需要持续的监测,安全性较高。2008年利伐沙班分别在加拿大和欧盟获得上市批准,商品名为Xarelto。2011年7月1日,拜耳和强生公司共同宣布抗凝血药物利伐沙班已获FDA批准,用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日,利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。现有利伐沙班的制备工艺存在安全性低,原料价格昂贵,收料较低的问题。因此,急需一种价廉易得,操作简便,反应条件温和,绿色环保,提高收率的利伐沙班的制备工艺。

制备[1]

4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮制备如下:

S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐(73.4g,0.39mol)加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈(39.5g,0.33mol)的DMF(330ml)溶液中,加热到至70℃反应4h,将反应液倒至水(440ml)中,搅拌10min,有白色固体析出,抽滤,滤饼减压干燥,得白色固体(73.6g,97.0%);mp137~140℃,[α]D25-21.8°(c1,CHCl3)。

S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈(63.4g,0.28mol)加至氯仿(330ml)中,冰水浴条件下,加入30%过氧化氢(122ml,3.95mol)、四丁基溴化铵(17.7g,55mmol)和20%氢氧化钠(110ml,3.36mol)溶液,加毕,升至室温,搅拌反应2h,加入氯仿(110ml)分液,有机相用饱和氯化钠溶液(220ml×3)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得白色固体4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮(65.6g,95.8%);mp158~160℃,[α]D25-24.3°(c1,CHCl3)。

主要参考资料

[1] (CN108690010) 利伐沙班的制备工艺

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