2,5-二溴嘧啶

2,5-二溴嘧啶可用于医药合成及科研实验。

7752-82-1

32779-37-6

以2-氨基-5-溴嘧啶为原料合成2,5-二溴嘧啶的一般步骤： 方案1. 相关的吡喃（mi）二卤化物A-H的制备。关键步骤包括： (a) 使用N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）和醋酸铵（NH4OAc）在乙腈（MeCN）中，室温反应5分钟，吡啶（pyr）产率85-90%；嘧啶（pym）定量产率； (b) 吡啶：在乙腈中，以醛（RCHO）和氰基硼氢化钠（Na(CN)BH3）为试剂，回流反应1-12小时（82%产率，R = C5Hn）；嘧啶：在四氢呋喃（THF）中，使用氢化钠（NaH）和烷基卤（R1），室温反应过夜（85%产率，R = Me）； (c) 使用三甲基苄基溴化铵（Me3(Bn)NBr）和叔丁基亚硝酸酯（t-BuONO）在二溴甲烷（CH2Br2）中，室温反应过夜，吡啶产率77-83%；嘧啶产率30-40%； (d) 嘧啶：在二氯甲烷（CH2Cl2）中，使用氢碘酸（HI），0℃反应，产率80-85%； (e) i. 在水（H2O）中，使用氢氧化钠（NaOH）和溴（Br2），室温反应，产率50-60%；ii. 在三氯氧磷（POCl3）和二乙基苯胺（PhNEt2）中，回流反应4小时，产率75-85%；iii. 在二氯甲烷中，使用氢碘酸，0℃反应，产率80-85%； (f) 在醇（ROH）中，使用钠（Na），室温反应1-12小时，定量产率； (g) 使用烷基锌碘化物（RZnI）和二氯双(三苯基膦)钯（Cl2Pd(PPh3)2）在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）/四氢呋喃（THF）中，室温反应过夜，吡啶（溴代）产率72%（R = C6H13），嘧啶（碘代）产率81%（R = C6H13）； (h) 在乙腈中，使用炔烃、碘化亚铜（CuI）、二氯双(三苯基膦)钯和三乙胺（Et3N），室温反应1-12小时，定量产率。 从2-氨基嘧啶的溴化开始，以类似的方式制备嘧啶基溴化物。通过还原胺化（可能是由于胺的亲核性降低）不能实现N-烷基化，而是使用氢化钠和适当的烷基卤来实现N-烷基化（B）。使用非水性重氮化/卤代脱肟化来制备5-溴-2-卤代嘧啶，但相对于与2-氨基吡啶的类似反应，产率降低（再次，可能是由于胺基的亲核性降低）。或者，2-嘧啶酮可以作为5-溴-2-卤代嘧啶的前体（Lutz, F.; Kawasaki, T.; Soai, K. Tetrahedron-Asymmetry 2006, 17, 486）或作为烷基化的底物，产生5-溴-2-烷氧基嘧啶（D）（Kokatla, H.P.; Lakshman, M.K. Org. Lett. 2010, 12, 4478）。在2-位引入炔烃取代基（在Sonogashira条件下令人满意地进行），但是使用Negishi条件进行烷基化是非选择性的。由于2-炔基嘧啶基溴（F）还原为相应的2-烷基嘧啶基溴（H）时竞争性地除去了溴，因此我们转向5-溴-2-碘嘧啶作为交叉偶联反应的前体，选择性和产率显着提高。

参考文献：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 77, # 16, p. 6908 - 6916

[2] Patent: WO2012/162818, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 45-46

[3] Journal of Organic Chemistry, 2008, vol. 73, # 23, p. 9326 - 9333