曲美他嗪

曲美他嗪( Trimetazidine，TMZ) 是一种哌嗪类衍生物，商品名为万爽力，化学名1-( 2，3，4-三甲氧基苯甲基) 哌嗪二盐酸盐，为抗心绞痛药。具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能直接松弛血管平滑肌，降低血管阻力，增加冠脉及外周循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生。同时降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧的供需平衡。能增加对强心苷的耐受性，亦能增加心绞痛病人的运动试验耐量，显著减少心绞痛发作频率，减少硝酸甘油的用量。临床用于治疗冠脉功能不全、心绞痛及陈旧性心肌梗死；对伴有严重心功能不全者可与洋地黄合用。曲美他嗪对心脏的作用可能是直接细胞保护作用，通过保存缺血氧细胞内的能量代谢，防止细胞内ATP水平下降，在维持细胞内环境稳定的同时确保离子泵的功能完善和跨膜钠-钾泵正常运转，减少细胞内酸中毒及阻止心肌细胞内钠和钙的聚集，保护细胞收缩功能和限制氧自由基造成的细胞溶解和内膜损伤。将194g六水哌嗪，260mL甲醇投入反应瓶中，缓慢滴加60mL甲酸甲酯，滴加完毕后搅拌30min，加热回流5h，冷却至室温，减压蒸馏，得化合物甲酰哌嗪；将57g化合物甲酰哌嗪，70mL三甲氧基苯甲醛投入反应瓶中，搅拌至完全溶解，升温至100℃，缓慢滴加20mL质量分数为98%的甲酸，升温至100～110℃，反应2h。反应结束后，加入760mL质量分数为20%的碳酸氢钠溶液，加热回流2h，冷却，用甲苯（200mL×3）萃取，合并甲苯层，加入200mL的水，搅拌并用盐酸调pH为5～6，静置，收集甲苯层，加入200mL质量分数为10%的氢氧化钠溶液，搅拌10min后静置，收集甲苯层，无水硫酸铵干燥甲苯层4h，浓缩，得化合物曲美他嗪。

图1为曲美他嗪的合成路线曲美他嗪口服后吸收迅速。曲美他嗪20mg单次口服后,1.8h达到血浆浓度峰值, 血浆浓度峰值为53.6μg·L-1。曲美他嗪20mg, po,bid×15d后,血浆浓度峰值可达到84.8μg·L-1。曲美他嗪20mg单次口服后, 浓度时间曲线下面积可达508.9μg·h·L-1,而20mg , bid长期服用后, 浓度时间曲线下面积可达831.4μg·h·L-1。曲美他嗪生物利用度高,可达88.7 %。曲美他嗪蛋白结合率约为16%, 血浆分布容积为318.6L。
曲美他嗪T1/2为6h,80%药物从肾脏排泄(其中62%为原形)。曲美他嗪总清除率为37.45 L·h-1 。抗心绞痛作用强，起效较硝酸甘油慢，但持续时间长。具有抗肾上腺素、去甲肾上腺素、加压素的效应，能降低血管阻力，增加冠脉血流量及外周循环血流量，促进心肌代谢，提高心肌能量的产生。同时减低心脏工作负荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。能增加对强心苷的耐受性。用于冠状动脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗死。对伴有严重心功能不全者，可与洋地黄并用。在轻型心绞痛病人, 曲美他嗪可单独使用。在中、重度心绞痛病人, 曲美他嗪可作为辅助药物, 与其他抗心肌缺血药物合并使用。
单用　曲美他嗪单用可降低心绞痛病人心绞痛发作次数和硝酸甘油用量。
与其他药物合用 心绞痛病人单用其他抗心肌缺血药物疗效不佳时, 合用曲美他嗪可减轻临床症状。研究观察到心绞痛病人应用普萘洛尔(120mg·d-1)控制不佳时, 合用曲美他嗪比合用硝酸异山梨酯(30 mg·d-1)疗效佳。一组病人应用地尔硫(180 mg·d-1)或肾上腺素β受体阻滞剂治疗欠佳时, 合用曲美他嗪可显著降低心绞痛发作次数和硝酸甘油用量。少数患者有胃肠道不适(恶心、呕吐)。对本品过敏者及新近心肌梗死患者禁用。为安全起见，孕妇和哺乳期妇女不宜用。
有关曲美他嗪的作用机制、合成方法、药效学、临床应用、注意事项等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-12-02）