MKC8866

MKC8866是一种选择性的IRE1 RNase抑制剂，具有可接受的药代动力学和毒性特征。最初由美国的生物技术公司MannKind Corporation开发，该公司共筛选约200,000种化学物质才找到MKC8866。
2018年8月15日，在《Nature Communications》杂志上发表的关于MKC8866的研究表明，抑制IRE1 RNase活性调节肿瘤细胞的分泌组可以增强化药对肿瘤的响应，这一发现将有助于改善服用化药后引起的分泌组变化导致的肿瘤复发，更加有效的抗击癌症，为提高化疗效果带来新的治疗策略。
目前研究表明，新型小分子药物MKC8866在细胞培养和动物实验中对抑制前列腺癌细胞的生长长，均表现出了很好的效果，目前研究人员已经开始筹划临床试验。
奥斯陆大学生物科学系（IBV）的Fahri Saatcioglu教授领导的研究小组，在前列腺癌研究上取得了可喜的成果。代表结果的科研文章于1月24日在备受瞩目的期刊《自然通讯》 （IF>12）上发表。
研究发现，IRE1αRNase特异性抑制剂MKC8866强烈抑制前列腺癌（PCa）的肿瘤生长，干扰与细胞应激反应相关链反应的信号通路。作为小鼠多个临床前模型中的单一疗法，显示出与现有PCa药物的协同抗肿瘤作用。
Saatcioglu教授评述，自20世纪50年代以来，挪威和其他西方国家前列腺癌发病率急剧增加。其中一个重要原因是我们的寿命更长，前列腺癌主要是一种影响老年男性的疾病。根据挪威癌症登记处的数据，几乎一半的新病例发生在74岁以上的男性中。另外，西方的生活方式和饮食结构也是重要的影响因素。IRE1α有两个可靶向的酶结构域：激酶结构域和内啡肽酶结构域。IRE1α激酶抑制剂在多发性骨髓瘤异种移植模型中显示出显著的体内疗效。IRE1α激酶抑制剂KIRA8或AMG-18，抑制多发性骨髓瘤生长，并增强这些肿瘤对已建立的一线药物，蛋白酶体抑制剂硼替佐米和免疫调节药物来那度胺的反应。
IRE1αRNase抑制剂，包括B-I09、STF083010、MKC3946和MKC8866，已在乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和CLL的小鼠模型中进行了广泛的试验。B-I09已被证明是一种安全和选择性的IRE1αRNase抑制剂，适合在体内使用。B-I09抑制CLL小鼠模型中的白血病生长而不引起全身毒性，并与FDA批准的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂ibrutinib协同作用，诱导B细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的人类细胞系的凋亡。MKC8866 (IRE1-IN-8866)是一种水杨醛类似物，一个具有特异性的 IRE1α RNase 抑制剂，在体外实验中对人 IRE1α 的IC50值为0.29 μM。

Target	Value
hIRE1α (Cell-free assay)	0.29 μM