代他考昔

代他考昔又叫伐地考昔-Valdecoxib(SC-65872,Bextra)，是由Pharmacia/辉瑞公司共同开发研制的一种非甾体抗炎药，属于新型环氧合酶2(COX-2)抑制剂，它具有强效抗炎和镇痛作用。2001年，美国FDA批准伐地考昔正式上市，并允许将其用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和原发性痛经的症状。至2004年，伐地考昔的年销售额已达到13亿美元。

1)在氮气保护的烧瓶中，将58g丙酮和78.1g吡咯烷依次溶于500ml苯中，在125℃的温度条件下加热回流1小时，再旋转蒸发除去苯；
2)将30.6g磷酰氯溶于200ml三乙胺，然后在冰浴条件下缓慢加入119.3g氯仿形成混合液，将上述混合液、207g1-硝基乙基苯、400ml三乙胺依次加入步骤S1中，在冰浴条件下搅拌1小时，然后移去冰浴，升温至25℃，加入256.8g对甲苯磺酰胺，再继续搅拌5小时形成反应液；
3)将反应液倒入分液漏斗中，用1L水洗涤，再用6N盐酸洗涤氯仿层，最后用5％氢氧化钠水溶液洗涤；
4)用无水硫酸镁干燥，过滤；以及
5)用旋转蒸发器除去溶剂，并在真空下蒸馏产物，得到所述代他考昔。
得到的代他考昔质量为302.18g，纯度为99.538％，产率为95.7％。

伐地昔布既是帕瑞昔布钠合成的关键中间体，也是其主要水解产物，是帕瑞昔布钠有关物质检查中的主要杂质。用于帕瑞昔布的制备： 将伐地昔布3.1g(10mmol)与三乙胺3g(30mmol)和丙酸酐3.3g(25mmol)混合在20℃二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇溶解，5～10℃析晶，过滤，干燥得帕瑞昔布3.4g，收率为92.4％，纯度99.81％。代他考昔是用于合成帕瑞昔布钠原料药。Valdecoxib是一种强有效和选择性的COX-2抑制剂，IC50为5nM.

Target	Value
COX-2	5 nM

Valdecoxib抑制LPS诱导的血浆中PGE ₂ 产生，对COX-2抑制程度评估，IC50 为0.89 μM。Valdecoxib抑制血浆中TxB ₂ 产生，对COX-1抑制程度评估，IC50 为25.4 μM。 Valdecoxib与COX-2结合，Ka为1.1×10[溶解的Valdecoxib的百分比在15分钟(DP ₁₅ )时对Valdecoxib是10.5%，对其亲水性衍生物(VALD-βCd，VALD-HPβCd和VALD-SBE7βCd 复合物)分别为50%，91%和 93%。

Valdecoxib口服给药抑制大鼠角叉菜胶脚垫水肿，ED50为10.2毫克/千克。 在大鼠非特异性关节炎模型中，Valdecoxib口服给药具有慢性抗炎活性，ED50为0.032毫克/千克/天。在大鼠角叉菜胶气囊炎模型中，Valdecoxib口服给药能够阻滞炎症部位前列腺素的产生，ED50为0.02 毫克/千克。 Valdecoxib在急慢性炎症大鼠模型中显示出显著的效力(气囊炎ED50 = 0.06毫克/千克；足肿胀ED50 = 5.9 毫克/千克；非特异性关节炎ED50 = 0.03毫克/千克)。 Valdecoxib单独在体内吸收较慢，在3小时后，抑制对水肿的最大百分比为16%。相反，VALD-βCd 和VALD-SBE7βCd复合物在体内具有高吸收率，在1小时内能够抑制超过50%的水肿，3小时后，抑制水肿的最大百分比为66%。 Valdecoxib (5 毫克/千克，口服)导致雄性和雌性大鼠体内血浆中AUC分别为3.58 微克*小时/毫升和2.08微克*小时/毫升。Valdecoxib (5 毫克/千克，口服)导致雄性和雌性大鼠体内红细胞中AUC分别为12.1 微克*小时/毫升和6.42微克*小时/毫升。