醋酸加尼瑞克

加尼瑞克是一种人工合成的十肽化合物,其醋酸盐,醋酸加尼瑞克 (Ganirelix Acetate) 为促性腺激素释放激素 (GnRH) 受体拮抗药。氨基酸序列为 ：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-Tyr-D-Homo Arg(9,10-Et2)-Leu-L-Homo Arg(9,10-Et2)-Pro- D-Ala-NH2。临床上主要,在妇女接受辅助生殖技术控制性卵巢刺激方案中使用，预防过早出现促黄体激素峰，用于治疗因该原因引起的生育障碍。该药物具有不良反应少、妊娠率高、治疗周期短等特点，在临床上与同类药物相比具有明显优势，目前已在多国上市，2013 年 6 月批准在中国上市。活性成份为：醋酸加尼瑞克
活性成份加尼瑞克(INN)是一种合成十肽，对天然生成的促性腺激素释放激素(GnRH)具有高的拮抗活性。通过替代天然GnRH的第l、2、3、6、8、10位点上的氨基酸而形成。
化学名称：N-乙酰-3-(2-萘)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-N6-[双(乙氨)亚甲基]-D-赖氨酰-L-亮氨酰-N6-[双(乙氨)亚甲基]-L-赖氨酰-L-脯氨酰-D-丙氨酰胺醋酸盐
分子式：C80H113N18O13Cl.2CH3COOH
分子量：1690.42
化学结构式：
图1为醋酸加尼瑞克分子结构式。
本品其他组份为：冰醋酸，甘露醇，注射用水，用氢氧化钠和醋酸调节pH值。促性腺激素释放激素(GnRH)的脉冲式释放能够刺激LH和FSH的合成和分泌。卵泡期中期和后期的LH脉冲频率大约是每小时1次。这些脉冲体现在血清LH的瞬时上升。在月经中期，GnRH的大量释放造成LH激增。月经中期的LH激增能引起数个生理反应，包括：排卵、卵母细胞减数分裂恢复和黄体形成。黄体形成造成血清黄体酮水平上升，同时雌二醇水平下降。
醋酸加尼瑞克是GnRH拮抗剂，可竞争性阻断垂体促性腺细胞上的GnRH受体，以及其后的转导通路。它产生一种快速、可逆的促性腺激素分泌抑制作用。醋酸加尼瑞克对脑垂体LH分泌的抑制作用强于对FSH的抑制作用。醋酸加尼瑞克不能引起内源性促性腺激素的首次释放，这与拮抗作用一致。醋酸加尼瑞克停药后48小时内，垂体LH和FSH水平可完全恢复。遗传毒性：醋酸加尼瑞克Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验结果均为阴性。生殖毒性：妊娠大鼠和兔自第7天开始给予醋酸加尼瑞克，剂量为10、30ug/kg/天（按体表面积计算，约0.4-3.2倍于人体剂量），可见窝吸收发生率增加，未见胎仔异常。雌性大鼠妊娠和哺乳期间给予醋酸加尼瑞克，未见子代出现给药相关的生育力、体格与行为变化。醋酸加尼瑞克注射液的抗促性腺激素作用能够引起激素水平变化导致胚胎吸收，并造成胎儿丢失。禁止妊娠妇女使用醋酸加尼瑞克注射液。对国外女性志愿者进行0.25 mg加尼瑞克的单次皮下给药后，血药浓度在1-2小时(Tmax)内达到峰浓度(Cmax)，约为15ng/ml。消除半衰期(t½)约为13小时，清除率约为2.4l/h。经粪便（约75%）和尿液（约22%）排泄。本品皮下给药后的生物利用度约为91%。
在国外女性志愿者中，本品多次皮下给药（每日一次注射）后的药代动力学参数，与单次皮下给药后的药代动力学参数相似。在多次进行0.25 mg/日给药后的2-3天内，血药浓度达到稳态水平，约为0.6 ng/ml。国外试验的药代动力学分析显示，体重和本品血药浓度呈反比关系。
代谢模型  血浆中主要的循环组份是加尼瑞克。加尼瑞克也是尿液中发现的主要化合物，粪便中只含有代谢物。代谢物为加尼瑞克在其酶切限制位点被酶切水解形成的小肽片段。本品在人体与动物中的代谢模型相似。
中国人数据  对健康中国女性志愿者进行0.25 mg加尼瑞克的单次皮下给药后约1小时，平均血药浓度为7.88 ng/mL。平均消除半衰期时间、体重标准化后的清除率和体重标准化后的分布体积估计分别为12.1 h、80 mL/h/kg和1.4 L/kg。[1]杨桂英,李盈淳,王华,张喜全,冯军.醋酸加尼瑞克的制备与工艺优化[J].中国医药工业杂志,2016,47(08):967-972.
[2] 醋酸加尼瑞克注射液.用药参考。外观?白色粉末纯度(HPLC) ≥98.0%
单杂≤1.0%
醋酸根含量5.0%～12.0%
水分含量≤10.0%
肽含量≥80.0%