CB5083

CB-5083是一种有效的，选择性的，且口服具有生物活性的p97 AAA ATPase抑制剂，IC50为 11 nM。Phase 1。

Target	Value
p97 AAA ATPase (Cell-free assay)	11 nM

在A549细胞，CB-5083引起显著的K48聚泛素化蛋白和CHOP的积累，以及p62的减少，并杀死肿瘤细胞，IC50 为680 nM。

在负荷人HCT 116结肠癌异种移植物的小鼠中，CB-5083 (75 mg/kg, p.o.)显著抑制肿瘤生长。在负荷成熟的人AMO-1多发性骨髓瘤和A549肺癌肿瘤移植物的小鼠中，CB-5083 (100 mg/kg, p.o.)也会导致显著的肿瘤生长抑制。

以化合物7（CAS:1542705-83-8，180 mg，0.46 mmol）为原料，将其溶解于乙醇（8 mL）和水（1 mL）的混合溶剂中。随后依次加入乙酸钯（Pd(OAc)2，11 mg，0.046 mmol）、三苯基膦（PPh3，14 mg，0.053 mmol）和乙醛肟（53 mg，0.92 mmol）。将反应混合物加热至回流状态，持续反应2小时。反应完成后，将混合物浓缩，残余物通过快速柱色谱法（硅胶为固定相，二氯甲烷/甲醇=20:1为洗脱剂）进行纯化，得到目标产物1-(4-(苄基氨基)-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺（II，110 mg，收率58%）。产物的质谱（LRMS）分析结果显示：(M+H)+ m/z计算值为414.19，实测值为414.20。核磁共振氢谱（1H-NMR，300 MHz，D3COD）数据如下：δ 7.72（d，1H），7.44（d，1H），7.41（m，1H），7.31（m，3H），7.25（m，1H），6.96（t，1H），6.77（s，1H），4.71（d，2H），4.63（s，1H），4.05（t，2H），2.11（t，2H），2.45（s，3H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2014/15291, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 183; 184