关键词：2900996-95-2；gex-2（18肽）；GeX-2；多肽定制合成，多肽厂家
GeX-2（CAS:2900996-95-2）是一种源于αO-芋螺毒素的截短类似物，由18个氨基酸组成，不含二硫键，却能在纳摩尔水平同时作用于α9α10烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）与GABA_B受体偶联的Ca_V2.2通道，为化疗外周神经痛、慢性压迫损伤等模型提供非阿片、长效、低剂量的镇痛方案
一、结构设计：去繁就简，合成友好
天然αO-芋螺毒素多含两对或三对二硫键，合成成本高、折叠产率低。GeX-2通过序列截短+二硫键删除，将分子量压缩至2.4kDa左右，保留关键碱性残基与转角构象，使固相合成收率提升3倍以上，且室温存放48h仍保持>95%主峰纯度。
二、双重机制：协同镇痛，互补增敏
在慢性压迫损伤（CCI）大鼠模型中，单独阻断α9α10nAChR仅能部分缓解痛觉过敏；而当两条通路被GeX-2同时干预时，镇痛窗口从6h延长至48h，提示两靶点协同是长效镇痛的关键。
三、体内表现：低剂量碾压吗啡
剂量：0.25μgkg⁻¹（皮下一次给药）
峰值：2h出现最大抗痛觉效应
持续：48h内热板潜伏期仍与正常组无差异
对照：5mgkg⁻¹吗啡6h后作用即消退
奥沙利铂诱导的冷痛觉过敏模型同样证实，GeX-2能显著降低冷板抬足次数，而同等剂量吗啡无效，显示其对化疗相关神经痛更具针对性。
四、结构优化：N端修饰提升成药性
原始GeX-2清半衰期仅0.6h。研究者采用N-端甲基化、脂肪酸或PEG化等方式进行封端：
甲基化类似物对α9α10nAChR亲和力提高2.3倍，血清t₁/₂延长至2.1h；
PEG化虽消除Ca_V2.2活性，但可保留nAChR拮抗功能，适用于仅需外周作用的场景。
AlphaFold3与分子动力学模拟显示，N-端修饰通过稳定N-端 α-螺旋、遮蔽蛋白水解位点实现血稳提升，同时不干扰关键残基与受体口袋的电荷–电荷相互作用。
五、安全性与展望
中枢渗透极低：CSF/血浆比值<0.02，呼吸抑制、镇静、成瘾风险远低于阿片类；
免疫原性：30d重复给药未检出抗药抗体；
生产路径：标准 Fmoc-SPPS可实现20g级一次性合成，成本约为吗啡的1.5倍，但用量仅其1/20，具备产业化潜力。
未来3-5年，GeX-2及其N-端优化系列有望进入化疗神经痛、糖尿病外周神经痛的临床前毒理与制剂研究，并成为全球首批“双靶点非阿片肽类镇痛药”的候选分子。
参考文献
1: N-Terminal Capping of the αO-Conotoxin Analogue GeX-2 Improves Serum Stability and Selectivity toward the Human α9α10 nAChR, 2024-10-03.
2: 脑科学日报,JMC快讯,2024-02-05.
3: WO2022117116A1,GeX-2在CCI与热痛模型中的长效镇痛数据.
4: X-MOL资讯,JMC论文解读,2024-01-31.
5: 中国海洋大学医药学院,芋螺毒素研究进展,2024-10-28.
6: Journal of Medicinal Chemistry,2024,67(2):874-892.
产品信息：
中文名称：gex-2（18肽）
英文名称：GeX-2
公司编号：GT-P2895
CAS号：2900996-95-2
序列：GRYRSPYDRRRRYRRITD-NH2
分子式：C103H169N43O27
分子量：2441.71
写到最后:
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