雷替曲塞

雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物， 它的抗肿瘤作用是通过对胸苷合酶专一的抑制作用而产生的。在对结、直肠癌的治疗中， 它的疗效与氟尿嘧啶相似，但比氟尿嘧啶的毒副反应小且给药方法较为简便。

雷替曲塞在细胞内代谢成多种聚合谷氨酸而发挥其抗肿瘤作用，它对结肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶。雷替曲塞的IC50长期给药为1.3～3.9 nmol/L，短期给药为80 nmol/L，而氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用长期给药的IC50为330～5 800 nmoL/ L，短期给药达150 000 nmol/L。体外研究观察到雷替曲塞与氟尿嘧啶联合用药有协同作用，这种作用依据于两种药物给药方案及剂量。在HCT-8结肠癌治疗中，给雷替曲塞后4～24 h给氟尿嘧啶，7d则产生协同作用，如两者同时服用或氟尿嘧啶先于雷替曲塞使用则无协同作用。

在使用雷替曲塞以后，患者 的cmax及AUC基本上同剂量成线性关系。 cmax在静脉给药时或给药后的很短时间内达到，给药剂量为3.0 mg/m2，cmax的平均值为833μg/L。雷替曲塞血浆浓度以三相方式消除，它的分布t1/2为0.8～3h，消除t1/2为8.2 ～105 h，均不受剂量的影响。消除的主要途径是以原药形式随尿排泄，轻、中度肾功能损伤患者比肾功能正常患者的消除t1/2明显延长，AUC也增加1倍。Ⅲ期临床试验使用雷替曲塞最常见的不良反应是胃肠道和血液方面，10%～14%的患者有Ⅲ或Ⅳ级腹泻，9%～14%产生Ⅲ或Ⅳ级的恶心、呕吐，这些反应与使用氟尿嘧啶的情况相似。Ⅲ或Ⅳ级黏膜炎的患者明显少于使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的患者，但引起严重虚弱的机率较高。
雷替曲塞的死亡率与氟尿嘧啶合用甲酰 四氢叶酸的相似。在684例使用雷替曲塞的患者中有26人死亡，其中17人因产生肾毒性后未进行剂量调整而死亡。在656例使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的患者中有17人死亡。
Ⅲ期试验接受雷替曲塞治疗的患者中， 有62%～71%不需因毒性而改变剂量或推迟治疗，而使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸不需改变给药方案的占32%～53%。抗肿瘤药，影响核酸生物合成的药物，用于：①晚期直肠、结肠癌。②乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、肝细胞癌。 现临床试用于：①实体瘤：联用紫杉醇、紫杉特尔等taxane类药。②非小细胞肺癌： 联用紫杉醇、卡铂。③局部晚期或转移性胃癌：联用多柔比星、柔红霉素等蒽环类药物。④转移性结肠、直肠癌：联用奥沙利铂等铂类药物。⑤直肠癌：联用依林特肯等拓扑异构酶抑制药。⑥结肠直肠癌：联用氟尿嘧啶。
结直肠癌在西方国家是一种常见的癌症，手术治疗的成功率基于疾病的发展程度， 手术后往往需要化疗。在过去35年中，氟尿嘧啶一直是最常见的化疗药，但氟尿嘧啶有较重的毒性反应及复杂的给药方案，雷替曲塞则具有与氟尿嘧啶相似的抗肿瘤作用，而不良反应较轻，因此在晚期结肠直肠癌的治疗中可替代氟尿嘧啶。淡黄色粉末。溶于水。
单水合物(Monohydrate)：C2lH22N4O6S?H2O。熔点180-184℃。雷替曲塞为胸苷酸合成酶抑制剂。对结肠癌细胞系的抑制作用较强，单药用于治疗无法接受联合化疗、不适合氟尿嘧啶(5-Fu)/亚叶酸钙患者的晚期结、直肠癌。2，6-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮(I)用叔戊酰氧基甲基氯进行N烷化卮再用N-溴代丁二酰亚胺溴化，得到6-(溴甲基)-2-甲基-3-[(叔戊酰氧基)甲基]-4(3H)-喹唑啉酮(Ⅲ)。(m)和N-[5-甲氨基噻吩-2-羰基]-L-谷氨酸二乙酯(IV)缩合，生成物V和氢氧化钠的乙醇水溶液在室温下搅拌水解，并同时脱保护基, 然后酸化得到产物。