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盐酸吡格列酮

噻唑烷二酮类化合物(TZD)是近年来发现的一类新型胰岛素增敏剂,国内外专家学者已合成了一系列具有噻唑烷二酮结构的化合物,如吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮等。其中曲格列酮于1997 年在美国上市后的临床应用中,因严重的肝毒性,于2000 年3 月退出市场。盐酸吡格列酮是由日本武田公司研制开发的,吡格列酮与曲格列酮在结构上均具有噻唑烷二酮环,但在侧链上有很大不同。 两者在代谢途径上也有很大不同,前者主要通过肝脏羟基化和氧化作用代谢, 代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。大部分以原形或代谢产物形式排泄入胆汁,并从粪便清除,约15 % 到30 % 由尿液排出,后者主要在肝脏与硫酸盐和葡萄糖醛酸结合,小部分可能经细胞色素 P450 代谢生成苯醌,苯醌再进行第二阶段的结合反应,主要与硫酸盐结合。曲格列酮大部分经胆道排泄。目前认为其肝毒性可能是由于患者细胞色素 P450的多型性或其他酶的表达增加使曲格列酮生成的毒性代谢产物增加所致。尚无数据显示盐酸吡格列酮存在肝毒性。该药对治疗 II 型糖尿病有明显的疗效,且副作用较少,应用广泛。
盐酸吡格列酮(pioditazone hydrochloride)是由日本武田(Takeda)和美国礼莱(EliLilly)公司联合开发的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,1999年7月被FDA批准在美国上市。吡格列酮为过氧化酶增殖体活化受体 γ(PPAR- γ)激动剂,其作用机制为通过作用于过氧化物酶体增值活化受体- PPAR,调节糖代谢和脂代谢中某些蛋白酶的基因转录,增强肝脏脂肪骨骼肌等靶器官对胰岛素的敏感性,改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗情况,从而起到有效控制血糖抑制游离脂肪酸保护 细胞功能调节血管内皮细胞和炎症过程的作用。同时还可调节脂质代谢,降低致动脉粥样硬化的危险因素,并减轻胰岛 B 细胞负担,对胰岛 B 细胞有良好的保护作用。

药理作用
本品为噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,属胰岛素增敏剂。作用机制与胰岛素的存在有关,可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗,增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理,并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同,本品不是一个胰岛素促分泌药,其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γ [PPAR-γ],PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。
动物实验表明,本品可减少胰岛素抵抗的高血糖、高胰岛素血症及高三酰甘油。本品引起的代谢变化导致了依赖胰岛素的组织应答的增加。
由于本品提高了循环胰岛素的作用(即降低胰岛素抵抗),因此它不能降低缺乏内源性胰岛素的动物模型的血糖。

临床评价
临床研究表明,吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性,提高胰岛素对细胞的反应性,并改善体内葡萄糖平衡障碍。作用至少可持续1年,在临床对照试验中,吡格列酮与磺酰脲、二甲双胍或胰岛素合用,能提高疗效。
吡格列酮的临床试验还选择了脂类异常患者,患者经吡格列酮治疗,可降低三酰甘油水平,增加HDL-C,但LDL及TC则无改变。

药代动力学
吸收:口服给药后,空腹情况下,30分钟后可在血清中测到吡格列酮,2小时达到峰浓度。食物会将峰浓度时间延迟3~4小时,但不改变吸收率。
分布:单次给药后吡格列酮的平均表观分布容积(Vd/F)为0.63±0.41(平均值±标准差)升/千克体重。在人血清中,吡格列酮蛋白结合率很高(99%),主要结合于血清白蛋白,也与其它血清蛋白结合,但亲和力低。代谢产物M-Ⅲ和M-Ⅳ与血清蛋白的结合率也很高(98%)。
代谢:吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢,代谢产物也部分转化为葡萄糖酸或硫酸结合物。在吡格列酮肝代谢中,细胞色素P450 的主要同功酶为CYP2C8和CYP3A4,其他很多同功酶,包括主要分布在肝外的CPY1A1也参与代谢。在体外等摩尔浓度时,酮康唑可抑制达85%的肝吡格列酮代谢。与人P450 对肝微粒体孵育时,吡格列酮并不抑制P450 活性。尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可诱导CYP3A4生成。
排泄和清除:口服给药,约相当于15%~30%剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物,而肾对吡格列酮的清除可忽略。大部分口服药以原形或代谢产物的形式排泄入胆汁,并从粪便清除。

合成路线
将 2-羟乙基-5-乙基吡啶( 2) 和甲磺酰氯反应制得磺酸酯化合物 3, 将对羟基苯甲醛与 2,4-噻 唑烷二酮化合物 4进行缩合得到化合物 5,化合物 5 在钯炭存在下催化氢化得到化合物 6,化合物 6 与氢氧化钾作用生成对应的钾盐,再和磺酸酯化合物 3 反应生成化合物 7(吡格列酮),吡格列酮7 与盐酸成盐得到目标化合物 1(盐酸吡格列酮),具体反应过程如下:

盐酸吡格列酮的合成路线
图1为盐酸吡格列酮的合成路线

适应症
用于2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病,NIDDM)患者,盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用,当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时,它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。

不良反应
经3000多例(其中1 100例疗程为半年,450例为1年)临床试验显示,不良反应主要有:
1.低血糖。
2.吡格列酮组贫血症发生率为1.0%,安慰剂组为0。与胰岛素联合用药,吡格列酮组与安慰剂组贫血症发生率均为1.6%。与磺酰脲类联合治疗,吡格列酮组贫血症发生率为0.3%,安慰剂组为1.6%。与二甲双胍联合治疗,吡格列酮组贫血症发生率为1.2%,安慰剂组为0。血红蛋白平均降低2%~4%。
3.黄斑水肿:服用噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮,发生或加重(糖尿病)黄斑水肿并伴有视力下降,但发生频率非常罕见。尚未明确黄斑水肿是否与服用吡格列酮有直接关系。如患者出现视力下降,医生应考虑是黄斑水肿可能性。糖尿病患者应定期接受眼科医师进行的常规眼科检查。
4.可能引起血浆容积增加,终致前负荷诱导型心脏肥大。
5.ALT升高,吡格列酮组有 0.26%(4/1526)的患者、安慰剂组有0.25% (2/793)的患者ALT水平≥正常上限的3倍。偶而出现肌酸激酶水平短暂升高。
6.骨折:吡格列酮组的女性患者骨折发生率为5.1%(44/870),其中女性患者所发生的骨折为非椎骨骨折,包括下肢和远端上肢;男性患者使用吡格列酮治疗的骨折发生率为1.7%(30/1735)。在照顾使用吡格列酮治疗的患者时,尤其是女性患者,要考虑到骨折的风险,并依据目前的护理标准注意评估和维持骨骼健康。

药物相互作用
1.与含乙炔雌二醇及炔诺酮合用,可使2种激素的血浆浓度降低约 30%。
2.本品对格列吡嗪、地高辛、华法林和二甲双胍无影响。
3.CYP3A4对本品的代谢有一定作用。
4.酮康唑在体外可明显抑制本品的代谢。
5.除膀胱外未发现其他器官有药物诱导型肿瘤。

注意事项
1.本品只有在胰岛素存在的情况下才发挥抗高血糖的作用,因此,不适用于Ⅰ 型糖尿病患者或糖尿病酮酸中毒的患者。
2.对有胰岛素抵抗的绝经前停止排卵的患者,用噻唑烷二酮类包括吡格列酮治疗,可导致重新排卵。
3.当与胰岛素或其他口服降糖药合用时,有发生低血糖的风险,此时可能有必要降低同用药物的剂量。
4.应定期测定血糖和糖化血红蛋白水平,所有患者在开始治疗前及治疗中均应定期进行肝药酶监测。

禁忌
1.心力衰竭或有心力衰竭病史的患者。
2.严重酮症,糖尿病性昏迷或昏迷前,或1型糖尿病患者。
3.严重肝功能障碍的患者。
4.严重肾功能障碍的患者。
5.严重的感染症,手术前后,或严重创伤的患者。
6.对本品成分有过敏史的患者。
7.妊娠期妇女。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB0411844.htm
[1] 杨可锋等. 盐酸吡格列酮的合成新方法研究.有机化学.2004,24(8):890-892.
[2] 潘长玉等. 盐酸吡格列酮治疗 2 型糖尿病的有效性和安全性的多中心临床研究. 中华内科杂志. 200 2 ,41 (6 ):388-392.
[3] 楼晨光. 盐酸吡格列酮的合成. 中国新药杂志. 2005,14 (10):1187-1189.
[4] 吴媛媛等. 盐酸吡格列酮四种晶型的大鼠体内药动学研究.中国药师.2014,17(8):1253-1257.
[5] 邹栩,汤卫国 主编.1996-2004世界上市新药.上海:第二军医大学出版社.
[6] 盐酸吡格列酮片说明书.
[7] 北京市卫生局 编.北京地区医疗机构处方集•西药分册.上海:第二军医大学出版社.

 

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