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甲基硫氧嘧啶

甲状腺功能亢进简称甲亢,是一组常见内分泌疾病,由多种原因引起的甲状腺激素分泌过多引起,主要临床表现为畏热、多汗、多食、消瘦、心悸、激动等,神经和血管兴奋增强以及不同程度的甲状腺肿大和眼突、手颤、胫部血管杂音等为特征,严重的可出现甲亢危相、昏迷甚至危及生命。甲亢的发病原因有多种,主要是血中甲状腺素过多所致,还包括各种精神刺激如悲伤、愤怒、惊吓、恐惧等造成神经系统功能紊乱。
甲亢的治疗方法包括抗甲状腺药物治疗、辅助治疗和加强营养的生活治疗等。抗甲状腺药物以硫脲类化合物为主,如丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶等,此为内科治疗中的主要方法。辅助治疗主要是包括使用心得安、利血平等药物对症治疗;生活治疗则是适当休息,饮食上给予足够的营养包括糖、蛋白质、脂肪及B族维生素等,并同时注意避免精神刺激和过度疲劳。硫脲类抗甲状腺药主要作用是抑制甲状腺素的合成,其机制是通过抑制甲状腺内过氧化物酶,阻止摄入到甲状腺内的碘化物氧化及酪氨酸的偶联,从而阻碍体内甲状腺素(T4)和三碘甲状腺氨酸(T3)的合成,但需注意其并不阻断体内贮存的甲状腺激素的释放,因此只有当体内已贮存的甲状腺激素消除和循环中浓度下降之后,才会出现明显临床作用。
甲基硫氧嘧啶(Methylthiouracil),主要通过与过氧化物酶系统中的二硫键结合成无活性的二硫化合物,干扰二硫键传递碘的能力,从而抑制碘的活化,酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的缩合,使甲状腺素的合成受到障碍发挥作用。目前市场上主要剂型为片剂,服用时开始剂量一般为每天300mg,视病情轻重其剂量在150-400mg间变化,分次口服时一日最大量600mg,待病情控制后逐渐减量,维持每日剂量为50-150mg,小儿开始服用时剂量为每日按体重4mg/kg计算,分次口服,维持量酌减。

甲基硫氧嘧啶的结构式
图1为甲基硫氧嘧啶的结构式

性状
带苦味的结晶。易升华。难溶于冷水、乙醚,微溶于乙醇、丙酮,不溶于苯、氯仿,溶于氨水和氢氧化钾溶液。

药理作用
抗甲状腺药物。本品能与过氧化物酶系统中的二硫键结合成无活性的二硫化合物,干扰了二硫键传递碘的能力,从而抑制碘的活化,酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的缩合,使甲状腺素的合成受到障碍。

药代动力学
本品口服迅速吸收,Tmax为8小时,半衰期为6~15小时,代谢较慢,维持时间长,在甲状腺组织中药物浓度可维持15~24小时,大部分从尿排出,还可以通过胎盘和乳汁排出。

适应症
用于各种类型的甲状腺功能亢进症,尤其适用于:
1.病情较轻,甲状腺轻至中度肿大患者;
2.青少年及儿童、老年患者;
3.甲状腺手术后复发,又不适于放射性131I治疗者;
4.手术前准备;
5.作为131I放疗的辅助治疗。

不良反应
1.常见有头痛、眩晕、关节痛、唾液腺和淋巴结肿大以及胃肠道反应;
2.也有皮疹、药热等过敏反应,有的皮疹可发展为剥落性皮炎。
3.个别病人可致黄疸和中毒性肝炎。
4.最严重的不良反应为粒细胞缺乏症,故用药期间应定期检查血象,白细胞数低于4×109/L或中性粒细胞低于1.5×109/L时,应按医嘱停用或调整用药。

药物相互作用
1.本品与口服抗凝药合用可致后者疗效增加。
2.磺胺类、对氨基水杨酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、妥拉唑林、维生素B12、磺酰脲类等都有抑制甲状腺功能和致甲状腺肿大的作用,故合用本品需注意。
3.此外,高碘食物或药物的摄入可使甲亢病情加重,使抗甲状腺药需要量增加或用药时间延长,故在服用本品前应避免服用碘剂。

注意事项
1.每周检查白细胞计数及分类1~2次,白细胞低于3×109/L(3000/mm3)、中性粒细胞低于45%时,应停药。
2.孕妇、甲状腺癌伴甲亢者慎用。
3.哺乳期妇女忌用。
4.甲亢症状控制后,宜同时服用甲状腺片以防甲状腺肿。
5.应用本药前应避免服用碘化物,以免延缓疗效。
6.可增强抗凝血药的作用。

禁忌
严重肝功能损害、白细胞严重缺乏、对硫脲类药物过敏者禁用。

孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇慎用,哺乳期妇女禁用

儿童用药
小儿用药过程中,应避免出现甲状腺功能减低。

老年患者用药
老年人尤其肾功能减退者,用药量应减少。如发现甲状腺功能减低时,应加用甲状腺片。

药物过量
如发生甲状腺功能减低时,应及时减量或加用甲状腺片。

丙硫氧嘧啶
丙硫氧嘧啶(Propylthiouracil)为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味苦。极微溶于水,略溶于乙醇,溶于氢氧化钠或氨溶液。本品为硫脲类药物。本品能抑制甲状腺细胞内过氧化酶系统,阻止甲状腺激素的合成而发挥抗甲状腺作用,但不影响碘摄入和激素释放。由于在甲状腺激素合成过程中,抑制过氧化酶系统,使被摄入到甲状腺细胞内的无机碘离子,不能氧化为活性碘,从而不能使酪氨酸碘化; 同时,一碘酪氨酸和二碘酪氨酸不能缩合为T3和T4,导致合成甲状腺激素减少。本品不能直接对抗甲状腺激素,服药后需经2~4周后,待已生成的甲状腺激素耗竭,才能显效,故作用缓慢。本品还能抑制外周组织 T4转化为T3,临床上用于甲亢的内科治疗、甲状腺危象的治疗及甲亢手术前准备用药。
口服吸收迅速,生物利用度约为80%,口服后约1小时达血药浓度峰值,吸收后分布于全身组织,主要蓄积于甲状腺,5~10日产生效应。易透过胎盘,进入胎儿循环,乳汁浓度为血药浓度的10%。血浆蛋白结合率约为75%,分布容积为0.2~0.4L/kg,半衰期为1~2小时,甲亢时不变。主要在肝脏代谢,以结合物形式经尿排泄。常见的不良反应有荨麻疹、瘙痒、食欲不振、思睡、头痛等,个别出现粒细胞缺乏症,发生率在0.5%以下。哺乳期妇女、结节性甲状腺肿合并甲状腺功能亢进者、甲状腺癌患者禁用,孕妇慎用,严重肝病患者慎用或减量使用;用药期间,定期检查血象;不宜与双香豆素类口服抗凝药合用,因可使后者作用加强,易致出血倾向;不能与磺胺类、对氨水杨酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、妥拉苏林、维生素B12、磺酰脲类合用,这些药均有抑制甲状腺功能和引起甲状腺肿大的作用,合用时应注意;不宜与碘剂合用。

【主要参考资料】
甲基硫脲嘧啶
[1] 顾翼东 主编.化学词典.上海:上海辞书出版社.1989.第206-207页.
[2] 甲硫氧嘧啶片说明书. 国家药监局公布第二批化学药品说明书.
[3] R. List, Justus Liebigs Ann. Chem., 236, 1 (1886).
[4] 朱红,王志同,顾士忠 主编.全科医生药物手册.济南:山东科学技术出版社.2007.
[5] 实用药物手册.济南:山东科学技术出版社.1999.第986-987-988页。

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