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氯贝丁酯

氯贝丁酯,又名为安妥明、冠心平、降脂乙酯。外观为无色或淡黄色油状液体,有异臭,味先苦后甜。分子式为C12H15O3Cl,分子量242.70,沸点148~150℃,能和乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等有机溶剂混溶,不溶于水,由对氯苯酚和丙酮缩合、水解、酸化、酯化制得。氯贝丁酯为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药,可用于高血脂症和动脉硬化症等。本品能抑制胆固醇及甘油三酯的合成,增加胆固醇的排泄;还能降低血浆纤维蛋白元含量及血小板的粘滞性。故适用于治疗动脉硬化、冠心病、脑血管疾病、糖尿病引起的动脉疾病等。另外本品通过抑制肝细胞对极低密度脂蛋白的合成和分泌,使其血中浓度降低,还可抑制血小板聚集防止血栓的形成。临床也用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血症。
氯贝丁酯

图1为氯贝丁酯

药理作用
氯贝丁酯通过降低极低密度脂蛋白,达到降血脂的目的,但其降血脂作用的机制并未完全明了,可能涉及抑制肝脏脂蛋白(特别是极低密度脂蛋白)的释放和胆固醇合成,改变肝脏甘油三酯合成,加强脂蛋白酯酶的作用,增加固醇类分泌并从粪便中排出,以及增加循环中甘油三酯(极低密度脂蛋白)的清除。

药代动力学
本品为口服药物,口服吸收完全,口服后达峰浓度时间为1.5~4小时,在体内可被组织和血浆中酯酶迅速水解,主要以活性的游离酸形式存在于血浆中,小量分布于肝、肾等组织,蛋白结合率96%,可透过胎盘,亦可进入乳汁。治疗血浓度50~250mg/L。主要以葡萄糖醛酸结合形式从尿中排泄。半衰期12~15小时。

合成路线
1.苯氧异丁酸的制备:将苯酚, 丙酮, 氢氧化钠投入三口烧瓶中, 搅拌加热至回流时停止加热, 缓慢滴加三氯甲烷, 继续加热回流3h 后蒸出丙酮, 加水升温至溶解, 调pH =2, 放置结晶, 抽滤, 结晶用饱和碳酸氢钠溶解后以三氯甲烷提取, 水层用15 %盐酸中和得黄色结晶。60 ℃干燥, 得苯氧异丁酸。
2.氯贝丁酯的制备:取苯氧异丁酸用无水乙醇溶解, 在20~ 40℃通氯得红棕色透明溶液, 浓缩水洗后用三氯甲烷溶解, 用饱和碳酸氢钠洗涤, 无水硫酸钠干燥, 减压蒸馏浓缩得无色透明的氯贝丁酯。
氯贝丁酯的合成路线

图2为氯贝丁酯的合成路线

用途
1.用于血瘀及痰浊内阻的高脂症。症见肥胖、嗜睡等。

2.用于胸痹心痛、心悸。本品有活血化瘀的作用,适用于治疗血瘀痰浊阻络的胸痹心痛、心悸。症见胸闷心痛、心悸短气、喘息、形体肥胖、爪甲青紫。可配合消心痛、阿司匹林等其他活血之品联合应用。
3.用于脱疽。症见肢体持续性固定性疼痛、局部皮肤呈紫红或青紫、肢端皮肤有瘀点瘀斑等。急性期可以和破血之肝素、尿激酶合用,缓解期与阿司匹林、氯吡格雷或依前列醇等合用。

不良反应
1.长期用本品可使胆石症等胆囊疾患加剧。
2.有增加周围血管病、肺栓塞、血栓性静脉炎、心绞痛、心律失常和间歇性跛行发生的危险。
3.临床上偶见胸痛、气短、心绞痛及血肌酸磷酸激酶和血清氨基转移酶增加,但并非由于心肌梗死。
4.临床上常见的不良反应有腹泻与恶心;较少见的不良反应有:①心律失常。②白细胞减少或贫血而有发热、寒战、音哑、背痛、排尿困难。③因肾脏毒性作用而见血尿、尿少、脚与下肢浮肿。
5.临床上少见但持续存在时须加注意的不良反应有:流感样综合征(肌痛、乏力,常见于肾病患者,并常伴有肌酸磷酸激酶和血氨基转移酶增高)、头痛、胃痛、性功能减退、呕吐等。
6.用本品治疗高脂血症,可降低非致命性心肌梗死发生率,但并不一定减少心血管病的死亡率和致命性心肌梗死的发生。本品有增加非心血管原因引起死亡的危险。

注意事项
1.下列情况慎用:①胆石症:本品可使胆道并发症增多。②肝功能不全:此时蛋白结合率减少但半衰期不变。③甲状腺功能亢进:本品可激发肌病。④溃疡病:可能促使其再活动。⑤肾功能不全:清除率降低使不良反应发生率增加,尤其是肌病。

2.用药期间定期检查:①全血细胞计数,尤其治疗前有贫血或白细胞计数减少者。②血肌酸磷酸激酶,尤其在尿毒症患者。③肝功能试验,包括血清氨基转移酶。④血脂水平。

3.在使用本品过程中,如有血清淀粉酶增高,肝功能异常,血胆固醇、低密度脂蛋白增高,须停药。

4.对诊断的干扰:①血肌酸磷酸激酶可能升高,尤其在肾衰竭或低白蛋白血症时。②血浆β脂蛋白可能升高,此时血极低密度脂蛋白极低,但血低密度脂蛋白反而增高。③血浆纤维蛋白原可能降低。④血清门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶可能增高。

5.本品可导致肌痛、肌炎、肌病及横纹肌溶解,有时可合并血肌酸磷酸激酶升高,因此对于那些具有某些危险因素可导致继发于横纹肌溶解的肾衰竭的患者,应考虑停药,如急性严重感染、低血压、大型手术、创伤、严重的代谢及内分泌或电解质失调、癫痫活动等。如血肌酸磷酸激酶显著升高或肌炎诊断成立,则应停药。

6.在治疗血脂异常的同时,还需关注和治疗可引起血脂异常的各种原发病,如甲状腺机能减退、糖尿病等。

7.某些药物也可能引起血甘油三酯升高,如雌激素、噻嗪类利尿药和β受体阻滞剂等,停药后,则不再需要相应的调脂治疗。

8.鉴于本品可导致肿瘤发生,加重胆囊疾病等方面的不良反应,应严格限制其适应证在适当的范围内。在没有显著疗效的情况下,应予以停药。

9.FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。

【药物相互作用】
1.本品与抗凝药同时使用时,可明显增加其抗凝作用,故须经常测定凝血酶原时间以调整抗凝药剂量,使之维持在理想的范围内,预防出血并发症的出现。

2.本品与呋塞米同时使用,可增加两者各自的效果,可引起肌病、肌僵直和利尿,尤其对于低蛋白血症者。

3.本品可竞争酸性药物如苯妥英钠或甲苯磺丁脲的蛋白结合位点,因此当与上述药物或其他高蛋白结合率的药物合用时,应注意可使后者的药效增加,如与口服降糖甲苯磺丁脲合用,使其降糖作用加强。

4.本品有可能引起肌病或横纹肌溶解,因此应尽量避免与HMG-CoA还原酶抑制剂,如普伐他汀、辛伐他汀等合用,以减少两者严重肌肉毒性发生的危险。

【参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB5774380.htm
[1] 吴世敏,印德麟 主编.简明精细化工大辞典.沈阳:辽宁科学技术出版社.1999.
[2] 实用药物手册.济南:山东科学技术出版社.1999.第708-709页
[3] 陈吉生 主编.新编临床药物学.北京:中国中医药出版社.2013.
[4] 张俊武 主编.新编实用医学词典.北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社
[5] 赵克健 主编.袖珍新特药手册.北京:中国医药科技出版社.2004
[6] 氯贝丁酯的合成工艺研究王广洪,齐鲁药事
[7] 邓家刚 主编.中药新家族——化学中药.北京:中国中医药出版社.2008.

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氯贝丁酯2016/4/9 16:06:59
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