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盐酸氮芥

盐酸氮芥是最早应用于临床的抗癌烷化剂,能影响癌细胞的生长和分裂,主要用于慢性白血病、何杰金氏病,恶性淋巴瘤等。对晚期何杰金病疗效较好,对其它的淋巴肉瘤和肺癌有效,对未分化肺癌有较好疗效,且显效快。不同于环磷酰胺,它对急性白血病无效。氮芥总的临床疗效和抗瘤谱不如环磷酰胺。

【理化性质】
别名:恩比兴、氮芥、甲氯乙胺、甲氯乙胺盐酸盐、双氯乙基甲胺
化学名称:盐酸甲基双(β-氯乙基) 胺
白色吸湿性片状结晶,结构式(ClCH2CH2)2N-CH3·HCl,分子量192.61。熔点109~110℃。易溶于水、醇。对粘膜有强烈刺激作用。为最早应用的烷化剂抗肿瘤药物。不能用于口服、皮下、肌肉等注射,仅能以葡萄糖盐水稀释后进行静脉注射。临床可与别类抗癌药合用于治疗各种恶性淋巴瘤及其他癌症等。毒性反应较大,可产生疲倦、头疼、骨髓抑制、胃肠道反应及局部刺激反应。也可用作植物育种诱变剂。可由二乙醇胺经甲基化、氯化而得。
盐酸氮芥能抑制肿瘤细胞和一切增生迅速的组织细胞核的分裂。可由二乙醇胺为原料而制得。对淋巴系统肿瘤,如淋巴肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病、皮肤的淋巴母细胞癌等有一定的疗效。

盐酸氮芥 结构式

【药理作用】
1935年人类首次合成氮芥。对淋巴组织和增殖细胞有明显的细胞毒作用,1942年发现它使一小鼠的Gardner淋巴瘤缩小,同年试用于一晚期X线照射无效的淋巴肉瘤患者,首次见效。从1946年肯定疗效至今氮芥已在临床上应用四十载。具有细胞毒和类放射作用,是典型的烃化剂。

氮丙啶正离子


在生理pH下,盐酸氮芥(氮芥盐酸盐)变为游离碱后,环合为氮丙啶正离子,该正离子很快与细胞各组分的亲核中心反应。其主要作用是与DNA的交联。静注甲氮芥后30秒,90%的14C-甲氮芥从血中消失。在尿和大便中排出的原药很少(给药量的0.01%),24小时有>50%的代谢物由尿中排出。氮芥在啮齿动物体内,依赖胆碱载体系统透过细胞膜,胆碱载运低的动物肿瘤细胞对氮芥不敏感。氮芥为周期非特异性药物。对癌细胞和正常细胞的杀伤相近,选择性较差。 

盐酸氮芥为双功能烷化剂,可引起DNA双链间交叉联结,或在DNA与蛋白质之间交叉联结,阻止DNA复制,造成细胞损伤死亡。属细胞周期非特异性药物,对增殖细胞的各期和G0期均有杀伤作用。 

盐酸氮芥是一种双功能烷化剂类抗癌药,具有非细胞周期特异性,对各期细胞均有杀伤作用,但对G1期和M期细胞作用最强。本药可与DNA交叉联结或在DNA和蛋白质之间交叉联结,阻止DNA复制,同时对RNA和蛋白质合成也有抑制作用,从而造成细胞损伤或死亡。静脉注射后迅速分布于肺、小肠、脾、肾和肌肉中,脑组织中含量最少。盐酸氮芥的半衰期很短,20%的药物以二氧化碳形式经呼吸道排出,有多种代谢产物从尿中排泄。

【药代动力学】
盐酸氮芥药物进入体内后,通过分子内成环作用,形成高度活泼的乙烯亚胺离子,后者使核酸的磷酸基、氨基和蛋白质的羧基、氨基烷化,从而抑制细胞核的分裂,具有较强的细胞毒作用,但选择性差,对肿癌细胞及正常细胞均有毒害作用。本品尚有免疫抑制作用。
氮芥进入血中后迅速与水或细胞的某些成分结合,在血中停留时间只有0.5~ 1分钟,即有90%以上从血中消除,迅速分布于肺、小肠、脾脏、肾脏、肝脏及肌肉等组织中,脑中含量最少。氮芥的半衰期很短,从狗的试验中证明,血药浓度在48小时内减低65%~ 90%,由于药物变化较快,原形物从尿中排出不到0.01%。给药后6小时与24小时血中及组织中含量很低,20%的药物以二氧化碳形式经呼吸道排出,有多种代谢产物从尿中排出。

【临床应用】
盐酸氮芥对淋巴肉瘤、网织细胞肉瘤、霍奇金病及肺癌的疗效较好;对卵巢癌、乳腺癌、睾丸精原细胞瘤、鼻咽癌、绒毛膜上皮癌、肝癌、慢性白血病等有一定疗效。局部用其乙醇或二甲亚砜(0.05%)溶液治疗牛皮癣、白癜风、斑秃的近期疗效较好。

【主要用途和用法】
对恶性淋巴肉瘤效果较好,与其他化学药物合用治疗霍奇金病,对头颈部低分化癌等有较高缓解率。
本品对淋巴肉瘤、网织细胞肉瘤、霍奇金病及肺癌的疗效较好;对卵巢癌、乳腺癌、睾丸精原细胞瘤、鼻咽癌、绒毛膜上皮癌、肝癌、慢性白血病等有一定疗效。局部用盐酸氮芥的乙醇或二甲亚砜(0.05%)溶液治疗牛皮癣、白癜风、斑秃的近期疗效较好。

【用法与用量】
用于霍奇金病及其他恶性淋巴瘤、肺癌,也可用于恶性体腔内积液、上腔静脉综合征以及头颈部癌等。外用可治疗皮肤蕈样真菌病。
①静脉冲入:1次0.1 mg/kg,每周 2~3次,总量30~60mg为1个疗程。每次用生理盐水10ml溶解,从正在输注5%葡萄糖的乳胶管中刺入慢速推注。
②动脉注射:1次5~10mg,每日1次或隔日1次,用生理盐水溶解。
③胸腹腔内注射:1次 10~20mg,溶于20~40ml生理盐水中,在抽液后注入腔内,每5~7一次,4~5次为1个疗程。

【烷化剂】
烷化剂又名烃化剂,是一类化学性质极为活跃的化合物,能与多种有机物及无机物,特别是组织细胞成分中的亲核基团,如核酸与蛋白质分子中的-OH、-SH,- SR、-NH2、-NR2及-PO等发生烷化反应。此类制剂有盐酸氮芥(HN2)、环磷酰胺(CTX)、苯丁酸氮芥(CB-1348),N-甲酰溶肉瘤素(N-甲)、亚胺醌(A-139)、马利兰(BUS)、噻替哌(TSPA)、左旋苯丙氨酸氮芥、卡氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)及二溴甘露醇等。
此类药物为细胞周期非特异性药物,对增殖细胞和非增殖细胞均有作用,具有较强的细胞毒性,在杀伤肿瘤细胞的同时,对正常组织也有影响。其中以氮芥的刺激性最强,且作用时间最短,因此必须采用静冲的方法,经皮管直接推药。同时,可利用氮芥作用时间短的特点,在注药的同时压迫腹主动脉,暂时阻断其血流,以提高上半身药物的浓度,保护下半身的骨髓,称“半身阻断”或“压腹”,病人须空腹进行,准备砂袋及帆布固定袋,并作好解释,以取得病人的合作。盐酸氮芥常用于癌性胸腹水、心包积液,可作腔内注射,注药后协助病人更换体位,以使氮液扩散。氮芥对上腔静脉压迫征者作用明显。烷化剂的副作用以胃肠道反应较重,宜在睡前给药,同时服镇静止吐剂。N-甲为口服药,需同服碳酸氢钠,减轻对胃粘膜的刺激。噻替哌肌注宜深,因其作用持久,注意血象有下降趋势,即应停药。BCNU、CCNU可通过血脑屏障,应低温保存,取药后立即使用,注意BCNU在室温下须在30分钟内滴完。

【药物相互作用】
因骨髓抑制作用,本药切勿与氯霉素、磺胺药等合用。
本药与甲基苄肼合用可增加后者的神经毒性,应避免在同天内高剂量使用此两种药物。

【不良反应】
► 骨髓抑制:最常见,白细胞和血小板显著减少,重者全血细胞减少。一般于给药后第7~15d白细胞降至最低值,停药后2~4周一般可恢复。
► 胃肠道反应:严重的恶心、呕吐或腹泻、厌食。出现于注射后3~6h,约持续24h。
► 全身反应:头痛、头晕、浑身乏力,大剂量可导致抽搐及运动神经麻痹等。
► 局部反应:对血管刺激性强,反复注射可致血管硬化、疼痛及血栓性静脉炎,高浓度局部灌注,可导致严重的外周静脉炎、肌肉坏死及脱皮。若药液外漏可致局部肿胀、疼痛,甚至引起组织坏死、溃疡。局部给药还可产生迟发性皮肤过敏反应。 
► 大剂量用药可致中枢神经系统毒性、低血钙及心脏损伤。
► 本药可致生殖系统紊乱、性功能减退、月经不调、卵巢功能减退,男子睾丸萎缩及精子减少等。
► 长期使用可致急性非淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。
► 其他:脱发等。

【注意事项】
1,对本药过敏者、孕妇及哺乳期妇女禁用。
2,有骨髓抑制或肿瘤已浸润至骨髓者、有感染者、曾接受过化疗或放疗者慎用。
3,本品可经动脉、静脉及腔内注射,但很少用于腹腔注射,因可引起严重疼痛、肠梗阻。不能口服、肌注或皮下注射,也不能静滴(因稀释后不稳定)。
4,应防止药液漏出血管,一旦漏出应立即用0.25%硫代硫酸钠注射液或1%普鲁卡因注射液局部注射,并冷敷6~12小时。
5,氮芥溶液勿注入血管外,否则易引起局部硬结、组织坏死。药液漏出至组织中,可局部注射等渗硫代硫酸钠或生理盐水,间歇冰敷6~ 24小时;
6,新鲜配制的药品要及时使用,否则20分钟后失效。操作者要注意保护眼睛和双手。

【盐酸氮芥中毒急救】
盐酸氮芥
对肿瘤细胞有抑制作用,主要用于恶性淋巴瘤、肺癌、头颈部及四肢恶性肿瘤等的治疗。

【中毒机制】
盐酸氮芥是细胞周期非特异性药物,其化学结构中的两个氯乙烷基团在体内形成乙烯亚胺基团,后者能与细胞中核酸的磷酸基、氨基和蛋白质的羟基、氨基起作用,从而抑制肿瘤细胞增殖与分裂。该药口服作用迅速,水溶液极易分解,需用时新鲜配制。静脉注射后半衰期短,仅数分钟。
本药的主要毒性有明显的胃肠道刺激; 抑制骨髓造血功能; 对神经系统的作用是先兴奋后抑制,并产生一系列副交感神经兴奋症状; 对局部的刺激性大; 可干扰凝血机制,导致畸胎等不良反应。氮芥软膏反复外用,可吸收中毒。

【中毒表现】
有明显的胃肠道反应,出现食欲下降、恶心、呕吐、腹泻; 随后出现骨髓造血功能抑制,全血细胞和血小板下降,严重者可引起感染和出血症状。
盐酸氮芥局部刺激大,主要表现为化学性静脉炎及药物漏出后局部软组织溃疡、坏死。神经系统症状可有头痛、头晕、乏力、幻觉、神志模糊、耳鸣及惊厥、昏迷; 此外尚有流涎、流泪、瞳孔缩小、心率减慢、支气管分泌增加等。部分病人可有发热、黄疸、皮疹、血管神经性水肿、色素沉着等全身反应。
实验室检查: 血常规示全血细胞及血小板减少。

【中毒救治】
(1) 出现胃肠道反应时,及时停药。轻症者可用甲氧氯普胺、地西泮治疗; 症状较严重时,加大甲氧氯普胺的剂量,加用地塞米松4~10mg口服或静脉注射,于化疗前0.5h给予一次。若与氯丙嗪或5-羟色胺H3受体拮抗剂枢复宁或康泉等药联合应用,则止吐作用会更好。
(2) 骨髓造血功能抑制者,立即停药,输注新鲜血、白细胞悬液或血小板悬液。必要时,可应用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF),常用100~300μg,每天1次。如并发感染,应用有效抗生素控制。
(3) 局部刺激重者,应立即停药,如发生药液外漏,尽量吸出管内和针头周围组织中残留和外渗组织液,并采用中药外敷,0.5%普鲁卡因封闭、氢化可的松封闭以及解毒剂局部注射。
(4) 出现神经系统症状时可用糖皮质激素治疗。酌情应用其他对症处理。

【中毒预防】
(1) 严格掌握适应证,疗程间隔不宜短于2周,以防发生积蓄毒性。
(2) 不宜与氯霉素、磺胺药等可能加重骨髓损害的药物同用。

【盐酸氧氮芥】
盐酸氧氮芥俗名癌得平(nitrobinum的音译)。白色晶体或结晶性粉末。无臭。易吸湿。熔点109~110℃。易溶于水、乙醇,溶于丙酮,不溶于苯、乙醚。水溶液呈酸性,不稳定。能影响癌细胞的生长和分裂。主要用于慢性白血病、何杰金氏病,恶性淋巴瘤等。用途与氮芥相像,但毒性较低,并可口服。可由氮芥溶于乙醚,在醋酐存在下,以过氧化氢氧化后制成盐酸盐。

【网络资料】
氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。为双氯乙胺类烷化剂的代表,它是一高度活泼的化合物。本品进入体内后,通过分子内成环作用,形成高度活泼的乙烯亚胺离子,在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团(如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸的氨基和羟基、磷酸根)结合,进行烷基化作用。氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价结合,产生DNA的双链内的交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。G1期及M期细胞对氮芥的细胞毒作用最为敏感,由G1期进入S期延迟。

【参考资料】
马世昌 主编.化学物质辞典.西安:陕西科学技术出版社.1999.第577-578。
吴世敏,印德麟 主编.简明精细化工大辞典.沈阳:辽宁科学技术出版社.1999。
中国医学百科全书编辑委员会 编;黄量 主编.中国医学百科全书·十八 药物学与药理。
丁保乾 主编.中毒防治大全.郑州:河南科学技术出版社.2006.第278-279。
http://baike.baidu.com/view/569746.htm

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