137071-32-0
137071-32-0 结构式
基本信息
吡美莫司
匹美克莫司
吡美莫司/匹美克莫司
ASM 981
Picrolimus
SDZ-ASM 981
Pimecrolimus
Unii-7kyv510875
PiMecroliMus(Elidel)
PiMecroliMus(Elidel, SDZ-ASM-981)
(9E)-3S-[(1E)-2-[(1R,3R,4S)-4R-chloro-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethenyl]-8-ethyl-5S,6,8R,11,12S,13,14S,15R,16S,17,18R,19R,24,25,26,26aS-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-15,19
15,19-Epoxy-3H-pyrido(2,1-C)(1,4)oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone, 3-((1E)-2-((1R,3R,4S)-4-chloro-3-methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl)-8-ethyl-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26A-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-, (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26as)-
物理化学性质
制备方法
135635-46-0
137071-32-0
以他克莫司相关物质A为原料合成(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-3-[(1E)-2-[(1R,3R,4S)-4-氯-3-甲氧基环己基]-1-甲基亚乙基]-8-乙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮的一般步骤如下： 1. 将121kg（含116.9kg，100%纯度）市售子囊霉素（纯度>90%）置于反应器中，加入甲苯并在真空下蒸馏，以共沸干燥子囊霉素。将残余物溶于四氢呋喃（THF）中，再次蒸馏除去THF并用新鲜THF替换。 2. 在另一反应器中，将40kg三苯基膦溶解于THF中。向该溶液中分批加入21.3kg N-氯代琥珀酰亚胺。将反应混合物在室温下搅拌，然后缓慢加入40L可力丁，保持温度在室温。将子囊霉素的THF溶液抽吸加入并在39℃下搅拌。分析子囊霉素含量，若过高，则追加三苯基膦和N-氯代琥珀酰亚胺并继续搅拌。 3. 将反应混合物冷却至20℃，加入环己烷，随后在20℃下加入40kg柠檬酸的水溶液和甲醇溶液。分离两相，上层有机相用水和甲醇的混合物洗涤，重复洗涤步骤。合并下层相，用环己烷再萃取两次。将合并的有机相用水洗涤后蒸发环己烷。将浓稠残余物溶解于丙酮中，蒸发溶剂，最后将残余物溶于400kg丙酮中。所得溶液含有103kg（理论产率86%）吡美莫司，色谱纯度>70%，子囊霉素含量≤10%（w/w），33-表-氯-A23'24-子囊霉素含量≤20%（w/w）。 4. 进行HPLC纯化：将57.1kg含17.52%（w/w）吡美莫司（相当于10kg吡美莫司）的测定溶液蒸发至干，溶于异丙醇、甲基叔丁基醚和正庚烷的混合物中，得到181kg进料溶液，用1.5kg硅胶过滤。过滤后的溶液用于色谱纯化，使用Kromasil 60-10二醇、60A孔、10μm颗粒为固定相的色谱柱。流动相为81.1%（w/w）庚烷、14.4%（w/w）甲基叔丁基醚、4.5%（w/w）异丙醇。 5. 使用254nm UV检测器进行分离，基于信号将洗脱液分为空、侧和主要部分。洗脱完成后，用纯异丙醇再生色谱柱，并用流动相调节。 6. 合并主要级分，在薄层蒸发器上真空蒸发（150毫巴）。将残余物溶于丙酮中，得到106.8kg丙酮溶液，吡美莫司浓度为6.5%（w/w），相当于6.94kg吡美莫司，产率为理论值的69%。同样处理副馏分，得到54kg丙酮溶液，含4.6%（w/w）吡美莫司，相当于2.5kg吡美莫司，产率为25%。将副馏分再循环至色谱步骤，可额外获得0.65kg（理论产率26%）吡美莫司。主要级分的总吡美莫司产率为7.59kg（理论产率75.9%）。 7. 浓缩和结晶：将主要级分的浓缩物（含11.2kg吡美莫司）溶于丙酮中，过滤后真空浓缩。加入乙醇，蒸馏除去丙酮和乙醇，同时补充乙醇以保持浓度。最终调节至25%（w/w）吡美莫司的乙醇溶液。 8. 制备吡美莫司在水和乙醇混合物中的悬浮液作为晶种悬浮液。 9. 将25%（w/w）吡美莫司的乙醇溶液加热至回流30分钟，冷却至55℃，加入晶种悬浮液。在55℃下搅拌最多45分钟，随后2小时内加入去离子水。继续在55℃下搅拌30分钟，冷却至10℃并保持搅拌。 10. 通过过滤干燥器过滤晶体，滤饼用33%（w/w）含水乙醇洗涤三次。在过滤器干燥器中，48℃夹套温度下真空干燥至水含量低于0.1%（w/w），最终得到105.6kg产物。
参考文献：
[1] Patent: WO2018/202733, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0069-0080
[2] Patent: CN106854228, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0051-0066
[3] Patent: US2008/71082, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 3
[4] Patent: US2008/71082, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 3
[5] Patent: US2008/71082, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 3
常见问题列表
脂溢性皮炎是机体对亲脂的马拉色菌的一种炎症性的免疫反应，体液免疫和细胞免疫均参与发病，而吡美莫司能通过抑制激活T细胞所需的钙依赖性神经转录蛋白来选择性地抑制T细胞的活化，阻止细胞因子和前炎症介质的释放，表现出强抗炎活性。因此，推测吡美莫司治疗脂溢性皮炎的机制为抗炎及免疫调节，目前还没有能直接参与抗真菌作用的报道，但近年有报道称他克莫司(一种与吡美莫司化学结构及作用机制相似的免疫调节剂)具有抗某些马拉色菌属的活性。
与他克莫司类似，吡美莫司是一种前炎性细胞因子产生和释放的细胞选择性抑制剂，可与macrophilin 12（FKBP－12）结合，抑制钙依赖性钙调神经磷酸酶，通过阻断T细胞的早期细胞因子转录而抑制T细胞的活化，特别是毫微克水平即可抑制T细胞的IL－2和IFN－γ（Th1细胞来源）合成，还可抑制IL－4和IL－10（Th2细胞来源）的合成。此外，在体外实验中，吡美莫司还可抑制抗原或IgE刺激的肥大细胞释放炎症性细胞因子和炎症介质[4,5]。临床资料显示外用后血药浓度很低，一般在检出值以下（<0.5 ng/mL）。无药物蓄积现象。
Pimecrolimus通过抑制磷酸酶功能阻断T淋巴细胞激活途径。 Pimecrolimus阻止细胞因子和促炎性介质从肥大细胞中释放。Pimecrolimus与macrophilin-12结合，形成pimecrolimus-macrophilin复合物，然后与胞质酶钙调磷酸酶结合。Pimecrolimus-macrophilin复合物通过抑制钙调磷酸酶的作用，阻止活化的T细胞中核因子的细胞质成分去磷酸化。Pimecrolimus不仅抑制肥大细胞中细胞因子的转录和合成，也会通过抑制Fc∈-RI介导的脱粒和分泌而抑制预成形的介质5-羟色胺和β-氨基己糖苷酶的释放。Pimecrolimus治疗引起与macrolactam靶点通路和炎症相关基因的mRNA表达的强烈下调。