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- CAS号:
- 917879-39-1
- 英文名:
- Mk-2461 .
- 英文别名:
- CS-528;Mk-2461 .;Mk-2461 USP/EP/BP;MK-2461;MK2461;MK 2461;MK-2461 c-Met HGFR Inhibitor;9-[[[(2R)-1,4-DIOXAN-2-YL]METHYL-METHYLSULFAMOYL]AMINO]-2-(1-METHYLPYRAZOL-4-YL)-11-OXOBENZO[1,2]CYCLOHEPTA[2,4-B]PYRIDINE;N-((2R)-1,4-Dioxan-2-ylmethyl)-N-methyl-N'-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]sulfamide;Sulfamide, N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ylmethyl]-N-methyl-N'-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]-;N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ylMethyl]-N-Methyl{[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxo-7-azatricyclo[9.4.0.0^{3,8}]pentadeca-1(11),3(8),4,6,9,12,14-heptaen-14-yl]aMino}sulfonaMide;Mk-2461 .
N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ylMethyl]-N-Methyl{[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxo-7-azatricyclo[9.4.0.0^{3,8}]pentadeca-1(11),3(8),4,6,9,12,14-heptaen-14-yl]aMino}sulfonaMide
- 中文名:
- MK-2461
- 中文别名:
- MK-2461,多靶点抑制剂;C-MET抑制剂(MK-2461)
- CBNumber:
- CB22123242
- 分子式:
- C24H25N5O5S
- 分子量:
- 495.55
- MOL File:
- 917879-39-1.mol
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MK-2461性质、用途与生产工艺
MK-2461是一种有效的，多靶点抑制剂，作用于c-Met(WT/mutants)，IC50为0.4-2.5 nM，对Ron，和Flt1作用效果稍弱；作用于c-Met比作用于FGFR1， FGFR2， FGFR3， PDGFRβ， KDR， Flt3， Flt4， TrkA和TrkB选择性高8到30倍。Phase 1/2。
MK-2461能有效抑制FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB和Flt4，IC50分别为65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM,和 78 nM。相比于野生型c-Met,，MK-2461更有效地抑制致原癌基因c-Met突变体 N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D,和M1250Tn1100y， IC 50分别为1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, 和0.4 nM。MK-2461与磷酸化c - met结合更强。MK-2461有效抑制ATP诱导的c-Met自身磷酸化产生在羧基端对接域，而不是激活环。与此相反，MK-2461在Kato III细胞和h1703细胞中抑制FGFR2 (Y653/Y654)和 PDGFR-α (Y849)的激活环磷酸活化，IC 50均 < 0.3μM。MK-2461在4MBr-5细胞中抑制肝细胞生长因子诱导的丝裂原，IC 50为204nM，和在HPAF II 细胞中肝细胞生长因子诱导的迁移，IC 50为404 nM，以及肝细胞生长因子诱导的MDCK细胞分支管型的形成。此外，MK-2461有效抑制由还Tpr-Met或Tpr-Met（y362c）突变的32D细胞中IL-3非依赖性增殖，IC 50 为~ 100nM。MK-2461明显抑制广谱肿瘤细胞系增殖，特别是针对高表达MET和FGFR2的癌细胞。
MK-2461治疗显着抑制在GTL-16 肿瘤中c-Met（y1349）磷酸化，IC 50 ~ 1μM。口服MK-2461剂量为10mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg，每日两次，或200mg/kg，每日一次。口服处理可有效抑制GTL-16移植小鼠模型中肿瘤生长，抑制率分别为62%，77%，75%，和90%。同样，MK-2461处理含c-Met单核苷酸突变T3936C和T3997C的NI H3T 3肿瘤细胞，剂量为134 mg/kg，每天两次，抑制率分别为78%和62%。
区别于其他已知的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，MK-2461优先结合激活的c - Met。而其它抑制物多不具有结合偏好或优先于结合未激活激酶。
MK-2461是一种有效的，多靶点抑制剂，作用于c-Met(WT/mutants)，IC50为0.4-2.5 nM，对Ron，和Flt1作用效果稍弱；作用于c-Met比作用于FGFR1， FGFR2， FGFR3， PDGFRβ， KDR， Flt3， Flt4， TrkA和TrkB选择性高8到30倍。Phase 1/2。
| Target | Value |
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c-Met (M1250T)
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0.4 nM
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c-Met (Y1235D)
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0.5 nM
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c-Met (Y1230H)
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1.0 nM
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c-Met (N1100)
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1.5 nM
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c-Met (Y1230C)
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1.5 nM
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MK-2461能有效抑制FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB和Flt4，IC50分别为65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM,和 78 nM。相比于野生型c-Met,，MK-2461更有效地抑制致原癌基因c-Met突变体 N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D,和M1250Tn1100y， IC 50分别为1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, 和0.4 nM。MK-2461与磷酸化c - met结合更强。MK-2461有效抑制ATP诱导的c-Met自身磷酸化产生在羧基端对接域，而不是激活环。与此相反，MK-2461在Kato III细胞和h1703细胞中抑制FGFR2 (Y653/Y654)和 PDGFR-α (Y849)的激活环磷酸活化，IC 50均 < 0.3μM。MK-2461在4MBr-5细胞中抑制肝细胞生长因子诱导的丝裂原，IC 50为204nM，和在HPAF II 细胞中肝细胞生长因子诱导的迁移，IC 50为404 nM，以及肝细胞生长因子诱导的MDCK细胞分支管型的形成。此外，MK-2461有效抑制由还Tpr-Met或Tpr-Met（y362c）突变的32D细胞中IL-3非依赖性增殖，IC 50 为~ 100nM。MK-2461明显抑制广谱肿瘤细胞系增殖，特别是针对高表达MET和FGFR2的癌细胞。
MK-2461治疗显着抑制在GTL-16 肿瘤中c-Met（y1349）磷酸化，IC 50 ~ 1μM。口服MK-2461剂量为10mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg，每日两次，或200mg/kg，每日一次。口服处理可有效抑制GTL-16移植小鼠模型中肿瘤生长，抑制率分别为62%，77%，75%，和90%。同样，MK-2461处理含c-Met单核苷酸突变T3936C和T3997C的NI H3T 3肿瘤细胞，剂量为134 mg/kg，每天两次，抑制率分别为78%和62%。
MK-2461
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