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利奥西呱

药理作用 临床评价 合成方法 专利情况

CAS号: 625115-55-1
英文名称: Riociguat
英文同义词: Riocguat;Riociguat;Bay 63-2521;Bay63-2521,Riociguat;Riociguat, BZY 632521;Riociguat (BAY 63-2521);fondaparinux sodium intermediateA-8);Methyl (4,6-diaMino-2-(1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)pyriMidin-5-yl)(Methyl)carbaMate;[4,6-DiaMino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyriMidin-5-yl]MethylcarbaMic acid Methyl ester;Carbamic acid, (4,6-diamino-2-(1-((2-fluorophenyl)methyl)-1H-pyrazolo(3,4-B)pyridin-3-yl)-5-pyrimidinyl)methyl-, methyl ester
中文名称: 利奥西呱
中文同义词: 利奥西呱;利奥西胍;CS-718;利奥西呱杂质D;氘代盐酸利莫那班;利奥西呱(API);利奥西呱杂质(A-D);磺达肝癸钠中间体I(A-8);利奥西呱,BAY 63-2521;N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯
CBNumber: CB62473752
分子式: C20H19FN8O2
分子量: 422.4156632
MOL File: 625115-55-1.mol
利奥西呱化学性质
密度 : 1.51
安全信息

利奥西呱 性质、用途与生产工艺

药理作用
利奥西呱(riociguat)是由德国拜耳医药研发的一种可溶性鸟苷酸环化酶激活剂,是一种重要的信号传导酶,可以被一氧化氮(NO)激活来催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)。可溶性鸟苷酸环化酶是目前唯一已知的NO受体。NO-sGC-cGMP信号通路的损害被认为是引起心血管、肺、内皮、肾和肝脏疾病的发病原因。肺动脉高压患者NO合成不足,NO供体类药物虽然有效但半衰期短,riociguat可以直接激活sGC,也能稳定NO-sGC结合,从而上调第二信使cGMP。riociquat可显著提高患者的运动耐量、血液动力学参数、心功能,延长到达临床恶化的时间(PATENT研究),另外还可有效治疗CTEPH(CHEST研究)。
2013年10月8日,美国FDA批准利奥西呱用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension)和肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension)。
目前,利奥西呱还未在国内上市,在美国由好医友药房(Haoeyou Pharmacy)上市销售,该药房是加州健康科技集团(California Healthcom Group)的下属公司,由于利奥西呱处于市场起步阶段,销售增长较慢。
有关抗高血压药利奥西呱的药理作用,临床评价,合成方法和专利情况由Chemicalbook的瑶瑶编辑整理。
临床评价
临床试验中,261例慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)患者分成利奥西呱(riociguat)组和安慰剂组,以六分钟步行距离(6MWD)为主要临床终点,经过16周的治疗后,riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加46米。443例PAH患者分成riociguat和安慰剂组,经过12周的治疗后,riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加36米。黑框警告提示该药有胚胎毒性,妊娠患者禁用。
Adempas的获批基于2项全球性III期研究CHEST-1和PATENT-1, 其研究结果已于2013年7月25发表在《新英格兰医学杂志》上(2013;369:330-40; 2013;369:319-29)。汤姆森路透发布分析报告称,预计该药在2017年的销售将达到6.79亿美元,同时将对市面上来自瑞士Actelion公司的波生坦(bosentan,Tracleer)和吉利德(Gilead)的药物安贝生坦片(Letairis,ambrisentan)构成潜在的威胁。
合成方法
利奥西呱的合成关键是三个杂环的合成。化合物1和2直接关吡唑环得到3,3和4再关吡啶环得到5,5上的乙酯经氨气酰胺化后用三氟乙酸酐脱水得到氰基,后者甲醇钠和氯化铵处理得到脒6。脒6上的两个氮原子作为双亲核试剂,与化合物7中的两个氰基作为亲电试剂直接关嘧啶环得到8。8中嘧啶上5-位的氨基具有较强的亲核性,直接与氯甲酸甲酯反应后再甲基化,得到利奥西呱。
人工合成利奥西呱的化学反应路线图
图1为人工合成利奥西呱的化学反应路线图。
专利情况
US7173037(有限期至2023年4月25日),US6743798(有效期至2019年7月16日)。
利奥西呱 上下游产品信息
上游原料
下游产品
利奥西呱 生产厂家      全球有 148家供应商        利奥西呱国内生产厂家
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武汉新百川医药科技有限公司 027-50476178;18607136887QQ644526144644526144@qq.com中国 419 58
威尔曼医药集团有限公司 15807197853 027-83778875027-8399122015807197853@163.com中国 3100 58
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上海波以尔化工有限公司  86-21-57758967sales@boylechem.com中国 2927 55
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芷威(上海)化学科技有限公司 021-20221225;13917446399;QQ:2381298399 sales@zhiwe.net;zwchem@163.com中国 470 61
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上海瀚香生物科技有限公司 13720134139 candy@biochempartner.com中国 4975 62
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上海新平精细化学品有限公司 18221735425 sales@xinpingchem.com中国 9974 58
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上海超岚化工科技中心 +86-21-5160 1219, +86-15618227136+86-21-5160 1218sales@SuperLan-chem.com中国 2011 58
深圳市洛克生化科技有限公司 0755-83552066 159866883280755-83552066service@roarkstandards.com中国 1372 58
湖北威德利化学科技有限公司 027-83991130027-839911301718093273@QQ.COM中国 1103 58
常州美泰生物科技有限公司 0519-83246372 135853525060519-83246372sales@meditechbs.com中国 1846 58
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武汉维斯尔曼生物工程有限公司 027-83778876 13667159345027-837788763369551489@qq.com中国 4862 55
滁州市科迈尔化工科技有限公司 0550-5196001 15000891977 QQ:19465134180550-5196001wj520wjxby@126.com中国 1364 55
南京凯姆铂医药科技有限公司 025-66162170025-66162170sales@njkmbtech.com中国 7184 55
湖北鸿鑫瑞宇精细化工有限公司 027-65526929 15102793023027-65526669hbhxry@163.com中国 1086 55
Hefei Hirisun Pharmatech Co., Ltd. 0551-626785510551-62678551sales@hirisunpharm.com中国 967 55
湖北扬信医药科技有限公司 186720073040714-53330892853786054@qq.com中国 9924 55
凯立德生物医药技术(上海)有限公司 400-968-3299 021-58180488021-58180499-803sales@Medchemleader.com ; sales@Biochemleader.com 中国 857 58
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南京络达化工有限公司 025-66016961;13382082786025-52204547sales@chemluo.com中国 251 55
武汉宏信康精细化工有限公司 027-59362599 18674037007027-84802889zhuoxingwc@163.com中国 939 58
上海珀法姆医药科技有限公司 +86 18721201413+86 (21) 5775-8967sales@biopharmaleader.com中国 1721 58
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苏州苏旺森生物医药科技有限公司 0512-62988096 137717020720512-62988096msw@swspharm.com中国 340 58
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