他莫昔芬
他莫昔芬是乳腺癌内分泌治疗的重要药物，特别是对于不适合接受芳香酶抑制剂治疗的乳腺癌女性，在乳腺癌初步治疗后，他莫西芬是最作为辅助治疗常用的处方。他莫西芬也被批准用于乳腺癌高危女性，以及转移性乳腺癌的治疗。因此关于他莫昔芬的研究也一直是临床试验的重点，下面医脉通将带您回顾一下2014年至目前他莫昔芬在预防乳腺癌，与卵巢功能抑制剂的联用对乳腺癌复发及总生存的影响，疗效预测因子和耐药等方面的研究。
临床应用
他莫昔芬预防乳腺癌
1.他莫昔芬预防乳腺癌：IBIS-I研究结果
Lancet Oncology杂志上发表的IBIS-I乳腺癌预防试验延长的长期随访的结果显示，他莫昔芬在治疗终止后提供了一个长期的保护期，证实获益可以延长至10年以上，特别是在浸润性ER-阳性乳腺癌的风险降低上。该研究在1992年到2001年之间招募了7000多名35～70岁的绝经前和绝经后的女性，这些入组女性是进展为乳腺癌风险增加的人群，研究人员将她们随机分配接受他莫昔芬或者安慰剂5年。中位随访时间16年。报告显示共有601例乳腺癌，他莫昔芬组有251例（3579例患者的7.0%），安慰剂组350例（3575例患者的9.8%）。在这两组中，0～10年之间和10年后进展为乳腺癌的风险是相似的。研究人员发现浸润性ER-阳性乳腺癌和非浸润性癌症（原位导管癌）的风险降低，但是对ER-阴性乳腺癌没有影响。
他莫昔芬联合卵巢功能抑制
2. 卵巢功能抑制+他莫昔芬与总生存
一篇发表在临床肿瘤学杂志上的研究发现，卵巢功能抑制联合他莫西芬与他莫西芬单药相比，对于绝经前乳腺癌患者在无病生存期和总生存期均无显著差异。在注册的全部345位绝经前妇女中：171位接受了他莫西芬单药治疗，134位接受了他莫西芬加卵巢功能抑制治疗。中位随访时间为9.9.年。两组间的无病生存没有显著差异（5年无病生存比率为：87.9% v 89.7%; 时序检验P= .62)。两组间总生存也没有显著差异（5年生存率：95.2% v 97.6%；时序检验P = .67)。
3.SOFT研究：卵巢功能抑制+他莫昔芬与复发风险
据第37届圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发布的一项3期随机临床试验SOFT（摘要号#S3-08）的结果显示，在他莫西芬中加入卵巢功能抑制可以使化疗后未到绝经期、HR阳性的早期乳腺癌患者的复发减少。
在曾经化疗的患者中（中位年龄40岁），发现他莫西芬联合卵巢抑制组的患者与他莫西芬单独治疗相比，复发的相对风险降低了22%(HR=0.78; 95% CI, 0.6-1.2)。这种降低（不具有统计学显著性）相当于在100位5年内复发的患者中减少了4或5位。发现卵巢抑制加依西美坦组与他莫西芬单药相比，复发率降低了35% (HR=0.65; 95% CI, 0.49-0.87)。这种降低相当于在100位5年内复发的患者中减少了7或8位。
4.他莫西芬/依西美坦+卵巢功能抑制
在2014年的ASCO上公布的联合分析数据显示，与他莫西芬+卵巢功能抑制相比，依西美坦+卵巢功能抑制辅助化疗可以明显降低绝经前期激素受体阳性的早期乳腺癌患者的复发风险。依西美坦+卵巢功能抑制组的患者的风险更低(HR=0.72; 95% CI,0.60-0.86; P=0.0002)，依西美坦+卵巢功能抑制组的患者的5年无病生存率91.1%，他莫西芬+卵巢功能抑制组的患者的5年无病生存率87.3%。在早期的随访中，两组中次要评价指标，例如无乳腺癌时间间隔和无远处复发时间间隔都相似，但是两组患者的总生存期并不相同。
他莫昔芬疗效预测因子
5.乳腺密度改变可预测他莫西芬治疗预后
在开始他莫昔芬治疗后经历乳腺密度下降的ER阳性乳腺癌女性无论年龄多大，预后都可能会得到改善。他莫昔芬治疗后具有最高百分比乳腺密度下降（高三分位）的女性乳腺癌相关死亡率低于乳腺密度下降百分比最低（低三分位）的女性(OR = 0.44; 95% CI, 0.22-0.88)。对于使用他莫昔芬一年后乳腺密度下降大于8.7%的女性，乳腺癌死亡风险总计下降56%。
他莫昔芬耐药
6.USP9X基因预测耐药
尽管得到的结果是初步的，但是试验已经证实在雌性激素受体阳性的乳腺癌患者中，可以用基因标记来预测该类患者对他莫昔芬的应答。研究发现USP9X 基因在乳腺癌细胞中失去功能，导致了对他莫昔芬的耐药性。
7. 抗疟药改善耐药
雌激素受体阳性乳腺癌的临床前期试验显示，抗疟药物羟基氯喹克服了乳腺癌对他莫昔芬的抵抗。在氟维司群、他莫昔芬交叉抵抗的LCC9异种基因移植小鼠中，羟基氯喹单药治疗和羟基氯喹治疗3周后联用他莫昔芬的疗效相似。而氟维司群、羟基氯喹联用方案的疗效不如以上两种方案。在对他莫昔芬抵抗的MCF7-RR细胞中，羟基氯喹+他莫昔芬联用方案可以使肿瘤明显缩小。