甲氧苄喹酯

2019/11/2 13:16:10

【背景及概况】[1][2]

在现代畜牧业的饲养过程中,家畜和家禽很容易受到球虫感染而收到球虫病的侵 害,近年来抗球虫的药物受到了越来越多的关注,抗球虫的兽药也广泛应用于畜牧业,主要的抗球虫药物有聚醚类抗生素类药物、磺胺类药物、喹啉类药物、吡啶类药物等。1972年聚醚类抗生素被用于球虫病的治疗,主要有莫能菌素、盐霉素、马杜霉素等;磺胺类药物主要有磺胺喹恶啉、氨丙啉、磺胺氯吡嗪、磺胺-6-甲氧嘧啶等。喹啉类抗球虫药是一种重要的兽药原料药。由于在其分子结构中主要有喹啉环,因此在换上 接上不同的取代基,就可能形成不同种类的抗球虫原料药。其中主要有丁羟喹啉(Byqyunilate丁喹啉)、乙羟喹啉(Decoquinate地可喹酯、癸喹酯、癸氧喹酯)、甲氧苄喹酯(Methylbenzoquate甲苄喹啉、甲基苯喹酸酯、苄喹酸酯)三种。该类药物中部分产品已经实现了国产,但大部分药物还是需要进口,而其中甲氧苄喹酯的药效,并且不会产生抗药性。

甲氧苄喹酯又名萘喹酯、地考喹酯、苄氧喹甲酯、癸氧喹啉。主要用于预防鸡的盲肠、毒害、堆型、布氏和几种艾美尔球虫,作用峰期在感染后天,主要抑制球虫代无性繁殖期抱子体的生长繁殖,在宿主感染卵囊的当天给药效果更佳。目前国内市场上,甲氧苄喹酯的主要依靠进口,由于售价较为昂贵,市场占有率不高,如果能实现国产化,有效的降低使用成本,必将促进我国该类兽药和畜牧业的发展。目前大规模生产的该类抗球虫药的厂家国际上主要为美国礼来公司,甲氧苄喹酯 的主要制备方法是通过甲氧甲叉丙二酸二甲酯作为缩合剂,再在高温条件(大于200℃)下 进行关环,从而得到产品(意大利专利IT1320189和世界专利WO9911602),由于甲氧甲叉丙 二酸二甲酯国内供应量不大,且价格较为昂贵,并且有较大的刺激性,严重限制了该方法的大规模量产。

【性质】[3]

甲氧苄喹酯,白色或淡褐色,难溶于水,故其抗球虫作用与粉末颗粒大小相关,颗粒愈小作用愈好。

【合成】[2][3]

方法1:以间氨基苯酚为原料,通过酰化酯化、重排、催化氢化还原、苄基化反应、水解等步骤得到产物3-苄氧基4-丁基苯氨,之后以3-苄氧基4-丁基苯氨化合物和甲氧甲叉丙二酸二甲酯化合物在二苯醚中高温闭环合成甲氧苄喹酯,反应路线如下:

方法2:以间氨基苯酚为原料,经过酰化、重排、苄基化、还原水解、缩合、环合六步反应,得到目标产物甲氧苄喹酯,具体反应路线如下:

方法3:采用2-氰基-3-甲氧基丙烯酸乙酯作为缩合剂,避免了使用价格昂贵、刺 激性大的甲氧甲叉丙二酸二甲酯,该品国内市场供应充足且价格便宜,各步反应条件温和、工艺简单,各步反应均为常规操作,有效的避免了高温的反应条件提高了生产安全性。反应方程式如下:

具体反应步骤如下:

a. 3-(3-苄氧基-4-丁基苯胺基)-2-氰基丙烯酸乙酯(III)的制备

在反应器中加入4-丁基-3-苄氧基苯胺1倍,2-氰基-3-甲氧基丙烯酸乙酯0.60- 0.73倍(重量比),搅拌均匀后升温至30-35℃反应,继续搅拌反应4-8小时,反应完毕后常压 升温至65℃蒸馏除去反应生成的甲醇,残余物为3-(3-苄氧基-4-丁基苯胺基)-2-氰基丙烯 酸乙酯(III)粗品,可直接用于下一步反应。

b. 7-苄氧基-6-丁基-4-氰基-3-氰基喹啉(II)的制备

在反应器中加入3-(3-苄氧基-4-丁基苯胺基)-2-氰基丙烯酸乙酯(III)1倍,磷酸 三乙酯4-8倍(重量比),室温搅拌均匀后,升温至120℃,继续搅拌反应4-10小时,反应结束 后冷却至室温,先常压蒸馏除去关环反应中生成的乙醇,再减压蒸馏除去溶剂磷酸三乙酯, 得到的残余物为7-苄氧基-6-丁基-4-氰基-3-氰基喹啉(II)粗品,经乙醇重结晶得到7-苄 氧基-6-丁基-4-氰基-3-氰基喹啉(II)精品。

c. 甲氧苄喹酯(I)的制备

在反应器中加入7-苄氧基-6-丁基-4-氰基-3-氰基喹啉(II)1倍,甲醇5-10倍(重量比)和重量分数为15%的盐酸5-10倍(重量比),搅拌均匀后加热至45℃,搅拌反应3-5小 时,然后再升温至回流,继续搅拌反应6-10小时,反应结束后蒸馏除去大部分溶剂,过滤收 集析出的固体,为甲氧苄喹酯(I)粗品,经甲醇重结晶后得到甲氧苄喹酯(I)精品。

【应用】[1][2]

甲氧苄喹酯主要用于治疗球虫病,可用于预防鸡的毒害、盲肠、堆型、几种艾美尔和布氏球虫。主要通过破坏球虫线粒体内细胞色素体系的电子运输,从而抑制球虫代无性繁殖期抱子体的生长繁殖。本类药吸收量少,毒性低,组织残留量低,此药2001年欧盟已经禁用。球虫病是一种危害十分严重的疾病,然而当禽类感染一次球虫疾病后,当球虫寄生虫再次感染被感染过的禽类时,禽类自身会对球虫病产生免疫能力,从而不再患球虫病。禽类患球虫病很大程度上取决于其采食的球虫卵囊量,当其采食少量球虫卵囊量,不会引起严重的感染,但当采食的球虫卵囊量达到一定程度时,就会引起严重的感染,甚至死亡。哇琳类抗球虫药作用于球虫的囊合子抱子和第期裂殖体,抑制子抱子及第代裂殖体的正常发育。另据报道称喹啉类药物是通过抑制球虫线粒体内的电子传递来发挥抗球虫作用的。报道称许多抗球虫药包括癸氧喹酯都是通过抑制囊合子抱子形成而起作用的,但这一过程的具体机理相关报道较少。哇琳类药物甲氧苄喹酯抗球虫的机理是喳琳类药物能阻止线粒体电子的运输已达到抑制球虫呼吸的作用,使球虫不能正常发育。这类化合物的最高活性期是球虫生命周期的第天,即子抱子期,但是它们只是起到抑制球虫的作用,不能杀灭球虫。

【参考文献】

[1] 王金银;俞关成;何晓均;潘明. 一种甲氧苄喹酯的制备方法 . CN201710211667.X ,申请日2017-04-01

[2] 赵子艳. 萘喹酯合成工艺研究[D]. 华东理工大学, 2011.

[3] 狄庆锋, 赵子艳, 杨雪艳, 等. 地考喹酯的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2011, 42(8): 576-578

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