背景及概述[1-2]
吡酮洛芬属于一种非甾体抗炎药，适用于骨关节炎、肌炎等运动系统炎症的止痛；局部用于关节周围炎、关节病、类风湿性肌炎、腰痛等的辅助治疗。有研究公开了一种药物片剂，适用于该片剂的活性成分包括吡酮洛芬。非甾体抗炎制剂的缺点在于，当进行口服给药时它们会引起胃肠道疾病。为避免这些缺点，进行了各种研究以发展外用抗炎剂。
还有研究公开了一种抗炎剂的可分散制剂，此种制剂主要用于治疗有外开口的液体器官的炎症。适用于该制剂的药用活性成分包括吡酮洛芬。但是这种可分散制剂只能用于有外开口的液体器官，有一定的使用局限性，且其主要提供了一种混悬液，均匀度不好。
应用[1]
吡酮洛芬用于局部消炎止痛的芳基丙酰胺类非甾体强消炎止痛药物，具有作用迅速并持久、耐受性良好和副作用的发生率较低等优点，解除症状优于含有水杨酸盐和经保松的类似制剂。临床上适用于骨关节炎、肌炎等运动系统炎性疼痛的止痛；也可局部应用作为运动系统风湿性疾病的辅助治疗，如用于关节周炎、关节病、类风湿性肌炎、腰痛及斜颈等。外用无禁忌症，无中毒症状。个别高血压患者中偶见有红斑、痛痒、刺痛和局部发热等副作用。
制备[1]
1）间硝基苯甲酸的合成
向配有温度计、搅拌器和滴液漏斗的100mL三口烧瓶中，加入6.1g（0.05mol）苯甲酸和12mL浓硫酸，开始搅拌，加热到60℃。直到原料全部溶解在浓硫酸中。溶解后，继续加热到75℃，开始滴加3mL(0.121mol)的浓硝酸，缓慢滴加，温度保持在80℃，大约30min滴完。滴加后，继续在80℃搅拌30min，充分反应。将反应液注入150ml冰水中，滤取生成的沉淀，水洗、干燥，得到m.p.为136-139℃的粗品。将粗品倒入500mL水中，均匀搅拌并加热至70℃。此时固体溶解，停止加热。用24重结晶得产物3-溴苯甲酸：0.88g；收率61%，mp154-155℃。
2）溴二苯甲酮的合成
在干燥的装有温度计、滴液漏斗和回流冷凝器(上连一干燥管和气体吸收装置)100mL的三颈瓶中依次加入2.01g（0.01mol）间溴苯甲酸和5ml（0.069mol）氯化亚砜，回流反应5h，减压蒸馏，回收过量的氯化亚砜得3-溴苯甲酰氯粗品将其溶于20ml苯中备用。在干燥的装有温度计、滴液漏斗和回流冷凝器100mL的三颈瓶中依次加入20mL苯和1.76g（0.013mol）无水三氯化铝，用冰浴冷却，在低于20℃时滴加上述3-溴苯甲酰氯粗品溶液，约一小时加完。回流反应8h，冷却至室温后，慢慢倒入50g冰和10ml浓盐酸的混合液中，分出有机层，水层用苯提取（20mL×2）。有机相合并，依次用水（100mL×2）、饱和碳酸氢钠溶液（100mL×2）和水（100mL×2）水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收苯至干，得淡黄色固体2.46g；收率94.2%，mp76-78℃。
3）2-（3-苯甲酰苯基）丙二酸二乙酯的合成
在干燥的装有温度计、滴液漏斗和回流冷凝器100mL的四颈瓶中加入20ml干燥的二氧六环，从煤油中取出0.5g（0.021mol）氢化钠，加入瓶中，用滴液漏斗滴加丙二酸二乙酯3mL（0.002mol），保持水浴温度在17-20°C，反应大约1h滴加完，在氮气保护下加入1.2g（0.008mol）溴化铜和0.6g（0.002mol）3-溴二苯甲酮，回流反应4h，然后蒸出溶剂，倒入配制好的盐酸溶液，用苯萃取，依次用水（100mL×2）、饱和碳酸氢钠溶液（100mL×2）和水（100mL×2）水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收苯至干，再用油泵减压回收丙二酸二乙酯，得粗品1.21g。粗产物未经进一步纯化，直接用于下步反应。玻璃棒激烈搅拌，外部冷却，迅速冷却至44℃，滤取40-44℃之间析出的晶体间硝基苯甲酸5.1g，收率：61.1%，m.p.139-141℃。
4）酮基布洛芬的合成
在干燥的装有温度计、滴液漏斗和回流冷凝器100mL的三颈瓶中将上一步的粗品2g（0.0042mol）2-（3-苯甲酰苯基）丙二酸二乙酯溶于20mL丙酮中，再加入0.05TEBA和2.76g(0.02mol)粉状无水碳酸钾，开始搅拌，于室温滴加1.4ml(0.011mol)硫酸二甲酯与丙酮中的溶液，15min加完。然后回流反应6h，回收丙酮至干。加入0.8g(0.02mol)氢氧化钠和20mL水，加热回流搅拌2h。冷却，加入20mL水和20mL二氯甲烷，分出水层，有机层用20mL水提取两次。合并水层，用浓盐酸调PH至2，用(20mL×2)二氯甲烷提取，以无水硫酸钠干燥，回收溶剂得棕色油状物。放置固化，用苯和石油醚重结晶，加活性炭脱色，得白色晶体0.91g，收率71.3%，mp93-94℃。
5）α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酰氯的合成
在干燥的装有温度计、滴液漏斗和回流冷凝器(上连一干燥管和气体吸收装置)100mL的三颈瓶中将1.0g(0.0039moL)α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸溶于20mL四氢呋喃，加入3滴吡啶。于室温搅拌下逐滴加入5mL(0.07mol)氯化亚砜，加热回流反应6h。停止加热，自然冷却至室温。减压蒸馏，冷却，得几乎无色油状物0.96g，收率94.3%。不用纯化，直接用于下一步反应。
6）3-苯甲酰基-α-甲基-N-(4-甲基-2-吡啶基)-苯丙酰胺的合成
将1.0g(0.0037mol)α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酰氯溶于10mL干燥的四氢呋喃中备用。在干燥的装有温度计、滴液漏斗和回流冷凝器的100mL三颈瓶中依次加入0.5g2-氨基-4-甲基吡啶和0.6mL吡啶于20m干燥四氢呋喃中，室温搅拌30分钟，冰水浴冷却到0℃，再滴加α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酰氯的四氢呋喃溶液，约1h滴加结束，升高温度到40℃反应12小时，反应结束后将反应液倒入冰水中，用(20mL×2)二氯甲烷萃取，依次用水（100mL×2）、饱和碳酸氢钠溶液（100mL×2）和水（100mL×2）水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏抽出溶剂，经过柱层析乙酸乙酯：石油醚=2：1得到光亮油状粘稠液体0.522g；收率46.1%，bp180-182℃。
7）2-（3-苯甲酰苯基）丙二酸二乙酯的合成
在干燥的装有温度计和回流冷凝器100mL的三颈瓶中依次加入0.5g（0.002mol）酮基布洛芬、10mL无水甲醇和0.105mL（0.002mol）硫酸，搅拌加热至70℃，回流反应48h，旋干过量甲醇，再用饱和碳酸氢钠溶液中和剩余硫酸，用（100mL×2）乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，得到油状液体产物粗品0.501g。将其溶解在20mL干燥二氧六环中备用。不用纯化，直接用于下一步反应。
8）吡酮洛芬的合成
在在干燥的装有温度计、滴液漏斗和回流冷凝器100mL的三颈瓶中依次加入0.2g(0.002mol)2-氨基-4-甲基吡啶和0.13g（0.002mol）乙醇钠与20mL二氧六环中搅拌10min，室温滴加上述酯的乙酸乙酯溶液，滴加结束，回流反应12h，TLC检测未发生反应，未出现新的产物点。
主要参考资料
[1] CN200710064582.X一种含有吡酮洛芬的外用抗炎药物组合物及其制备方法
[2] 非甾体解热镇痛消炎药物吡酮洛芬的合成及工艺研究