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菲二啶酮的制备方法

发布日期:2019/12/6 8:54:54

背景及概述[1]

菲二啶酮药物主要用于抗阿米巴痢疾、菌痢药物,现有合成方法大多采用邻乙酰胺基苯甲醚经硝化、还原、水解生成2,5-二氨基苯甲醚硫酸盐,然后与甘油、浓硫酸在碘和碘化钾存在下加热反应,环合得到6-甲氧基-4,7-二氮杂菲,再进一步氧化制得成品。这种合成方法需要采用硝酸和浓硫酸做反应物,由于硝酸和浓硫酸的强氧化性和腐蚀性,对设备耐腐蚀要求较高,生产成本也随之增加,工艺比较复杂,因此有必要提出一种新的合成方法。

制备[1-2]

方法1:抗阿米巴痢疾药物菲二啶酮的合成方法,包括如下步骤:

A:在反应容器中加入3mol5-羟基-6-甲氧基-4,7-二氮杂菲,1.6L质量分数为10%的氯化钾溶液,升高溶液温度至30℃,控制搅拌速度230rpm,反应2h;

B:加入900ml质量分数为20%的硫酸钠溶液,升高溶液温度至50℃,然后加入质量分数为35%的6mol癸二酸二乙酯溶液,在50min时间内分3次加入3mol二茂钴粉末,反应90min,降低温度至10℃,调节pH至5.5,用质量分数为40%苄基氯溶液洗涤5次,质量分数为60%的2,3-二甲基丁烷溶液6次,在质量分数为80%的2,4-二氯甲苯溶液中重结晶,无水硫酸镁脱水剂脱水,得成品菲二啶酮548.1g,收率87%。

方法2:第1步:由2-甲氧基苯胺合成2-甲氧基-4-硝基苯胺;

250ml四口烧瓶、配备电磁搅拌器、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗及水浴或油浴锅。先加入37.5克(0.3摩尔)2-甲氧基苯胺,搅拌滴加49.5克(0.48摩尔)醋酐,反应温度保持在45-50℃。醋酐加毕,升温至75℃,搅拌1小时后,减压蒸馏,回收醋酸和过剩的醋酐,将内温降到35℃以下,于蒸馏残液中加入120ml二氯甲烷,用冰浴将内温降至10℃,开始滴加28ml(0.66摩尔)发烟硝酸,内温保持在10-15℃,约半小时加完,卸下冰水浴,换成油浴加热。将内温保持在30-40℃,搅拌3小时,然后加入33.6克氢氧化钠和135ml水配成的碱液。内温升至50-60℃,蒸馏回收二氯甲烷后,将反应温度升至80-90℃,搅拌1小时。水解反应完成后,用冰水浴冷却结晶,过滤,滤饼用冰水洗净,真空干燥即得2-甲氧基-4-硝基苯胺47.6克,淡黄色针状结晶,熔点138-140℃,收率为93%

第2步:所述2-甲氧基-4-硝基苯胺还原生成2-甲氧基对苯二胺硫酸盐;

250ml三口烧瓶中加入33.6克(0.2摩尔)2-甲氧基-4-硝基苯胺。18ml20%氢氧化钠水溶液及120ml乙醇。搅拌加热至70%左右,分批加入60克锌粉,保持微沸状态。锌粉加完后,再回流1小时。过滤,滤渣用乙醇洗净,合并乙醇滤液,减压浓缩,将浓缩液冷却至室温,析出2-甲氧基对苯二胺结晶,过滤,冰水洗净真空干燥。将上述2-甲氧基对苯二胺结晶粗品用50ml,20%的硫酸溶液溶解,冰浴冷却结晶,过滤,真空干燥,得到2-甲氧基对苯二胺硫酸盐硫酸盐45.2克,收率为96%。

第3步:所述2-甲氧基对苯二胺硫酸盐进行两次Skraup喹啉环合成,生成5(6)-甲氧基-4,7-二氮杂菲;

2000ml三口烧瓶,配电动搅拌器、温度计、250ml滴液漏斗及油浴装置。加入630ml水搅拌下,滴加300ml浓硫酸,内温保持35-40℃,再加入242.5克(1.2摩尔)间硝基苯磺酸。搅拌溶解后,加入118克(0.5摩尔)2-甲氧基对苯二胺硫酸盐,内温保持在45-50℃,再滴加剩余的210ml浓硫酸。最后加入430ml甘油,搅拌下,将内温逐渐升至130-135℃,回流6小时,然后将反应物冷却至室温,并倒入3000ml冰水中,内温保持在20℃以下,分批加入40%的氢氧化钠溶液,调节PH=10。混合物用氯仿萃取(2000ml×4),合并氯仿萃取法,经无水硫酸钠干燥后,浓缩回收氯仿。浓缩残液为棕褐色稠厚物,室温下立即固化,即为5(6)-甲氧基-4,7-二氮杂菲,重量111克,含量86%,折合收率为91.8%。粗品不必精制,直接用于下一步合成。

第4步:所述5(6)-甲氧基-4,7-二氮杂菲氧化生成菲二啶酮;

取上述5(6)-甲氧基-4,7-二氮杂菲粗品50克(含量86%,0.2摩尔),在室温下与240ml浓硫酸混合均匀后,搅拌加热,内温保持在40℃以下,分批加入150ml发烟硝酸(d1.51)。然后加热至回流状态,搅拌回流13小时。反应完成后,冷却至室温,倒入1500克碎冰中。用40%氢氧化钠溶液中和至PH4-5。过滤,滤饼水洗,真空干燥(100℃,0.1mmHg)。得到菲二啶酮40.5克(含量95.6%),收率为90%。甲醇重结晶,熔点295-297℃。

主要参考资料

[1] CN201710710185.9抗阿米巴痢疾药物菲二啶酮的合成方法

[2] CN201010265810.11,8-二氮-9-芴酮的制备方法

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