概述[1]
头孢替安(cefotiam)为日本武田公司于1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素，对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血菌、大肠埃希菌、克雷伯菌、奇异变形菌等作用比较优良，对肠杆菌、柠檬酸杆菌、吲哚阳性变形菌等也有抗菌作用。临床上广泛用于治疗敏感菌所致的肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。药品中有关物质的种类和含量直接决定药品的安全性，化学药物杂质研究的技术指导原则中规定，化学药物的杂质含量大于0.10%时，就要求对杂质进行定性分析，确定其化学结构，从而确保药物的安全性。头孢替安杂质1为头孢替安杂质之一。
制备[1]
头孢替安杂质1制备如下：
a.氨基噻唑乙酰氯的合成
在1000mL干燥洁净的四口瓶中加入氯仿90mL，当降温到0～10℃时依次加入36克POCl3和13克DMF，搅拌30分钟后控温0～5℃时缓慢加入23克氨基噻唑乙酸盐酸盐进行反应，反应24小时后加入预冷到5℃的混合溶剂（50mL氯仿+25mL乙腈），养晶5小时后过滤，再将滤饼用预冷到0℃的混合溶剂（60mL氯仿+30mL乙腈）洗涤，得到湿重约22g的氨基噻唑乙酰氯湿品，然后将该湿品分成8等份后分别装袋，充氮后在0～5℃低温下保存备用；
b.7-氨基噻唑乙酰胺基头孢烷酸的合成
在1L干燥四口烧瓶中依次加入320ml氯仿和27g7-ACA，搅拌5分钟后控制温度25～30℃下加入保护剂三甲基氯硅烷38g，加完后保持温度在25～30℃下反应3小时，然后在25～30℃下每隔10分钟分八次加入上述22g氨基噻唑乙酰氯湿品，加完后搅拌10min，取样测得7-ACA残留≤2.0%时反应结束；
上述反应结束后，依次加入60ml氯仿和40ml纯化水组成的混合溶液后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7.0～7.5，静置10～15分钟分相后收集水相，然后在水相中加入乙酸乙酯20ml，再用4M的盐酸调pH到3.8后搅拌，养晶30分钟，再用4M的盐酸在35～40min内调节pH值至1.8～2.5后养晶2小时，然后过滤、抽干，再用304ml纯化水洗涤滤饼，滤饼在真空干燥箱45℃下干燥3～5小时，取样检测至水分≤2.0%时制得7-氨基噻唑乙酰胺基头孢烷酸，其收率110%，纯度≥96.0%；
c.脱四氮唑替安（头孢替安杂质1）的合成
在1L的四口瓶中加入440mL纯化水和30克7-氨基噻唑乙酰胺基头孢烷酸，控温至25～35℃，滴加3M的氨水调pH7.3～7.7后溶解溶清，然后加入30克头孢菌素C去乙酰酶，保温25～30℃时再用3M的氨水微调并保持pH7.3～7.7，当pH值在7.6并保持稳定3分钟后反应结束；然后过滤除去头孢菌素C去乙酰酶，再用80mL纯化水洗涤酶滤饼后合并水相，再用4M的盐酸调pH3.0～3.5后降温到5～10℃，再养晶30分钟后过滤，再前后用100mL纯化水洗涤结晶两次后，制得脱四氮唑头孢替安湿品，湿品于35℃真空干燥至水分小于1.5%，收率65%左右，纯度≥98.0%。
主要参考资料
[1] CN201711083094.3 一种盐酸头孢替安杂质脱四氮唑头孢替安的制备方法