介绍
5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮为土黄色油状物，具有含5、7位二氟取代基的苯并二氢吡喃-4-酮六元杂环骨架，易溶于二氯甲烷等有机溶剂，可通过萃取、真空浓缩等常规手段分离纯化，化学稳定性良好，能耐受合成过程中的酸碱处理。
图一 5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮
合成
将3-（3,5-二氟苯氧基）丙酸（50 g）与浓硫酸（150 g）的混合物，于 20～30℃搅拌 20～24 小时，直至反应完全（通过薄层色谱法监测）。将混合物冷却至 5～10℃，在搅拌且温度不超过 30℃的条件下，缓慢滴加至冰水中（300 mL）。滴加完毕后，于 20～25℃搅拌约 0.5 小时，随后加入二氯甲烷（200 mL）进行萃取。分离水相，再加入二氯甲烷（100 mL）进一步萃取，合并有机相。向有机相中加入碳酸钠水溶液（含 5 g 碳酸钠），搅拌约 1 小时后，分离有机相并用水（50 mL）洗涤。接着加入盐酸，搅拌约 0.5 小时直至体系 pH 值为 3～4，除去水相，将有机相真空浓缩得到土黄色油状物，即为5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮（摩尔产率 90%）[1]。1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 6.51-6.40 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H) ppm。
图二 5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮的合成
将3-(3,5-二氟苯氧基)丙酸甲酯（11.6 g，53.7 mmol，步骤6产物）与三氟甲磺酸（23.2 mL，底物质量的2.0 mL/g）的混合物于80℃搅拌2小时。冷却至室温后，向反应混合物中加水（120 mL）稀释，用甲苯（120 mL）萃取。有机相依次用碳酸钾水溶液（50 mL）、水（50 mL）洗涤，经硫酸镁干燥后，真空浓缩得到标题化合物5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮（8.75 g，收率88%），为白色固体，无需进一步纯化直接用于下一步反应[2]。该反应为酸催化分子内Friedel-Crafts酰基化反应，三氟甲磺酸作为强酸催化剂，先通过质子化3-(3,5-二氟苯氧基)丙酸甲酯的酯基或催化其水解脱水形成高活性酰基化试剂，随后底物中3,5-二氟苯基的邻位碳向分子内活化的酰基碳发起亲电取代进攻，形成六元环中间体，中间体失去质子恢复苯环芳香性且催化剂再生，最终经后处理得到白色固体目标产物。
图三 5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮的合成2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: HANGZHOU DUYI TECH - WO2022/16309, 2022, A1