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抗新冠病毒活性药氯喹的合成方法

发布日期:2020/2/19 13:31:53

概述[1][2]

氯喹(chloroquine)的临床应用为氯喹双磷酸盐,呈白色结晶性粉末,熔点192~195℃(分解),无臭,味苦,遇光渐变色;易溶于水,不溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。氯喹(Chloroquine)1944年开始应用于临床,最初用来治疗急性疟疾或控制疟疾症状,以后用途逐渐扩大。随着临床应用的推广,还可用于治疗肝阿米巴病、华支睾吸虫病、肺吸虫病、结缔组织病等。此外,可用于治疗光敏性疾患,如日晒红斑症等。最新研究表明,其对新冠病毒肺炎有一定的治疗效果。

药理作用[2]

本品能杀灭红细胞内各发育阶段的疟原虫,对红细胞内裂殖体有快、强且持久的作用。对红细胞外期疟原虫无效,不能阻止复发与根治间日疟;恶性疟因无红细胞外期,所以能被根治。氯喹对红细胞前期无效,不能用于病因预防,对配子体亦无直接作用,不能中断疟疾的传播。本品口服吸收快而完全,1~2小时后血药浓度达峰值。体内半衰期为5日。本药分布在肝、脾、肺,脑组织及红细胞中的浓度分别为血浆的200~700倍、10~30倍和10~20倍;在疟原虫侵入的红细胞中本药浓度又比正常红细胞高25倍。大部分经肝代谢,经尿排泄,其中10%~20%为原形。

合成方法[3]

S型:向500mL配有恒压漏斗和回流冷凝管的三口烧瓶中加入200mL四氢呋喃(溶剂)、 2.64g(0.12mol)硼氢化锂(还原剂)和4.18g(0.012mol)(+)-联萘酚磷酸酯(手性试剂),室 温搅拌10min,得混合液,向恒压漏斗中加入17.8g(0.1mol)4-氨基-7-氯喹啉、15.7g (0.12mol)5-二乙胺基-2-戊酮和100mL的四氢呋喃,并由恒压漏斗缓慢滴入混合液(约 30min),滴完后继续于室温反应1h,然后升温至50℃保温反应。TLC检测反应,反应完后(本 实施例需要16h),自然冷却至室温,向反应体系中加入400mL饱和食盐水,然后用乙酸乙酯 萃取,每次150mL,萃取3次。萃取得到的有机相用无水硫酸钠干燥,干燥后用旋转蒸发除去 溶剂(真空度10KPa,操作温度40℃),加入装有200g硅胶(200~300目)的层析柱中,以洗脱 剂(丙酮:甲醇:三乙胺的体积比=50:50:1)等度洗脱,TLC检测,合并相同流出液后旋转蒸 发除去溶剂(真空度10KPa,操作温度40℃)得棕色固体,然后加入丙酮与甲醇的混合溶剂 (其中,丙酮:甲醇的体积比=70:30,这里甲醇还可以用乙醇或异丙醇替换)中,在回流状 态,逐步加入混合溶剂至固体产物刚好溶解,继续回流30min后静置,冷却,抽滤、40℃干燥。 得黄色固体状(+)-(S)-氯喹21.7g,产率为68%。熔点:65~67℃,产物对映选择性经手性HPLC分析,ee%=92%,[α]20.5D=+96.8°(c=1,EtOH)。ESI-MS:320(M+H),1HNMR(CDCl3 300MHz)δppm:1.03-1.08(6H,t);1.32(3H,d);1.65-1.83(4H,m);2.52-2.66(6H,m);3.70- 3.77(1H,m);5.33(1H,br s);6.42(1H,d);7.34(1H,dd);7.74(1H,d);7.95(1H,d);8.51 (1H,d)。13CNMR(CDCl3 75MHz)δppm:11.1;20.1;23.6;34.3;46.7;48.1;52.3;99.1;117.3; 121.2;124.8;128.5;134.6;149.0;149.2;151.8。与文献报道一致。

R型:反应过程及产物处理上述相似,不同之处在于:溶剂、还原剂及手性试剂分 别为:160mL二甲基甲酰胺(三口烧瓶中用100mL,恒压漏斗中用60mL)、45.1g(0.16mol)四丁 基氰基硼烷化铵和2.4g(0.016mol)(L)-酒石酸。4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮由 恒压漏斗缓慢滴入还原剂及手性试剂的混合液后继续于室温反应1.5h,保温反应温度为60 ℃,保温时间14h。产物为棕色固体状(-)-(R)-氯喹11.8g,产率为36.5%;对映选择性经手性 HPLC分析,ee%=68%,[α]20.5D=-71.7°(c=1.04,EtOH)。

主要参考资料

[1] 中国医学百科全书·十八 药物学与药理学

[2] 临床用药速查手册

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201610133079.4 一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法【公开】/一种光学纯(R)/(S)?氯喹的不对称合成方法【授权】

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