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2,4-二氯噻吩[2,3-D]嘧啶的制备

发布日期:2020/2/20 15:20:15

概述[1][2]

2,4-二氯噻吩[2,3-D]嘧啶是一种有机中间体,常用于制备医药产品制备。可由3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯通过两步制备得到。

制备[1-2]

方法一

2,4-二羟基噻吩并[3,2-d]嘧啶(M1)的制备

将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(5.5g,0.035mol)与75ml氰酸钠(4.55g)水溶液混合, 滴加到150ml的50%冰醋酸水溶液中,室温搅拌5小时,出现白色固体,抽滤,固体溶于75ml 的2N氢氧化钠溶液中,冷却至0℃反应,盐酸调酸,析出固体,得类白色固体3.20g,收率 54.2%。ESI-MS(m/z):169[M+H]+.

2,4-二氯噻吩[2,3-D]嘧啶(M2)的制备

将2,4-二羟基噻吩并[3,2-d]嘧啶(M1)(3.38g,0.020mol)加入反应瓶中,加入三 氯氧磷(11.6ml,0.127mol),室温搅拌下滴加N,N-二甲基苯胺(7.44ml,0.058mol)加热回流 反应3小时,停止加热,放冷倾入100ml冰水中,析出棕黑色固体,抽滤,干燥,柱层析(石油 醚-乙酸乙酯=3:1)得淡黄色固体2.10g,收率51.2%。ESI-MS(m/z):205[M+H]+.

方法二

步骤A 噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备

在氮气保护下,将2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(10g)与尿素(30g)混合均匀,机械搅拌下升温至180℃,反应2h。反应完毕,冷却至100℃以下,将反应物倒入装有500mL的1mol/L的氢氧化钠溶液烧杯中,充分搅拌,过滤;用浓盐酸调滤液pH至6,析出泥状固体;抽滤,滤液冷藏12h后析出固体,抽滤得淡黄色产物,即噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮,收率:56.1%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.94(s,1H,CONH),11.18(s,1H,CONH), 7.11(d,J=16.0,5.6Hz,2H,2Ar-H);ESI-MS[M-H]+m/z:167.2。

步骤B 2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶的制备

向1g干燥的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮加入10g三氯氧磷,加入1滴DMF催化,升温至115℃,反应5h,反应完毕,将反应物缓慢加入碎冰中,同时剧烈搅拌,得棕黄色固体,抽滤,滤渣溶于50mL二氯甲烷,向溶液中加入1g活性炭和2g硅胶,升温至45℃回流脱色1h,趁热抽滤,蒸除溶剂,得淡黄色固体,即2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶,收率:56.0%。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.16(d,J=3.4Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J=3.4Hz,1H,Ar-H). ESI-MS[M+H]+m/z:205.1。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201610591859.3 嘧啶类衍生物及其制备方法和应用

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201710033644.4 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶或吡嗪类化合物及其应用

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