背景及概述[1]
齐拉西酮(Ziprasidone)，是目前唯一对去甲肾上腺素、5－羟色胺都有再摄取抑制作用即功能增强作用的新型非典型抗精神病新药。该药于2001年由美国食品药品监督管理局批准上市，用于治疗精神分裂症。之后又被批准治疗双向情感障碍躁狂发作和精神分裂症患者的急性期激越症状。齐拉西酮是一种苯并异噻唑哌嗪类衍生物，较少引起血清催乳素水平上升和体重升高，该特点对于女性精神分裂症患者能够增强其用药依从性。肌肉注射齐拉西酮注射液可以有效控制精神分裂症患者急性期激越症状，对于临床医生提供了良好的选择。
临床应用[1]
1.精神分裂症齐拉西酮对于精神分裂症的阳性和阴性症状均有效。对240例精神分裂症患者进行为期6周的多中心、随机、双盲、平行对照的临床研究来评价齐拉西酮治疗精神分裂症患者的疗效与安全性，并与氯丙嗪进行比较，结果发现齐拉西酮组与氯丙嗪组治疗精神分裂症疗效相当。本品对于急性期精神症状的改善疗效也较为突出。对239例精神分裂症急性发作患者进行为期6周的多中心、随机、双盲、平行对照的临床研究来评价齐拉西酮治疗急性精神分裂症患者的疗效与安全性，并与利培酮进行比较。结果显示齐拉西酮在治疗精神分裂症急性发作的疗效与利培酮相当。两组不良反应发生率相似，但是齐拉西酮较少会引起患者体重增加，并且对血清泌乳素水平的影响较小。治疗难治性精神分裂症，对80例难治性精神分裂症患者进行为期12周的临床研究，随机分为两组，每组各40例，分别采用齐拉西酮和阿立哌唑治疗，用阳性症状和阴性症状量表(PANSS)评定疗效，用副反应量表(TESS)评定。结果显示齐拉西酮与阿立哌唑对于难治性精神分裂症疗效相当，不良反应较少，两药均能够提高患者生活质量以及增加患者服药依从性的特点。治疗女性精神分裂症，对64例首次住院的女性精神分裂症患者进行为期8周的临床研究。随机分为两组，分别用齐拉西酮与利培酮治疗，用阳性症状和阴性症状量表(PANSS)评定疗效，用副反应量表(TESS)评定。结果显示齐拉西酮治疗女性精神分裂症疗效确切，但是不良反应较利培酮组少，月经紊乱、体质量增加、锥体外系反应均低于利培酮组，因此该药比利培酮更适合应用于女性患者，增加女性患者用药依从性。
2.治疗心境障碍
对210例双相I型躁狂和混合发作的患者进行了一项为期3周的临床研究，结果显示齐拉西酮能够快速起效，并且可以在整个3周内明显改善患者躁狂症状。另外，齐拉西酮具有良好的耐受性，不良反应发生率低，锥体外系不良反应发生率低，而且没有体重增加的报告。
3.改善认知功能
对78例精神分裂症患者进行一项为期8周的临床研究，随机分为两组，齐拉西酮组合利培酮组。治疗前后采用BPＲS评定精神症状变化，采用韦氏记忆量表(WMS)、中国修订韦氏成人智力量表(WAIS－ＲC)、威斯康星卡片分类测验(WCST)和数字划销测验(CT)评定认知功能变化。结果显示两组治疗8周后，各项指标均显著性改善，说明齐拉西酮和利培酮对精神分裂症患者的认知损害和精神症状改善均有良好效果。对100例首发精神分裂症患者进行为期12周的临床研究，随机分为两组，齐拉西酮组和奋乃静组。治疗前和治疗12周后进行7个神经心理测验，评估患者的执行功能、注意力、言语学习和记忆等。结果显示齐拉西酮对首发精神分裂症患者的认知功能有改善作用。
药理作用[1]
齐拉西酮对于多巴胺D2、D3、5－羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1－肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对于组胺H1受体具有中等亲和力，对于M胆碱能受体未见亲和力。齐拉西酮对于多巴胺D2、5HT1D、5HT2A受体具有拮抗作用，对5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制5－羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。研究认为多巴胺D2和5HT2受体的拮抗作用可能是改善精神症状阳性、阴性症状的原因。由于齐拉西酮对5－HT2A受体的亲和力是对D2受体的8倍，它对这两种受体的作用既提高了药效，又限制了锥体外系不良反应的发生。此外，对H1受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α1－肾上腺素能受体的拮抗作用可是产生体位性低血压的原因。
药代动力学[1]
口服齐拉西酮后经胃肠道吸收良好，分布广泛，6～8小时达血浆峰浓度，1～3天达到稳态血药浓度，血浆蛋白结合率大于99%，其平均表观分布容积为1.5L/kg，餐时服用20mg齐拉西酮的绝对生物利用度约为60%，食物能增加齐拉西酮的吸收约2倍。高脂肪餐可使齐拉西酮的生物利用度提高至97%，其原因可能是高脂肪食物促进高亲脂类药物齐拉西酮的溶解与吸收，因此建议与餐同服。本品主要经过肝脏代谢，仅少量原形药经尿液(＜1%)和粪便(＜4%)排泄。
安全性[1]
齐拉西酮的常见不良反应为锥体外系症状、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、失眠及心电图变化等。锥体外系反应齐拉西酮发生运动障碍的发生率均较安慰剂低；锥体外系不良反应、静坐不能的发生率与安慰剂组相比无显著差异。肌注齐拉西酮较氟哌啶醇，可以显著降低运动障碍。嗜睡与失眠嗜睡发生率为1.1%。用药早期，少数患者可能出现嗜睡。还有少数患者可能出现失眠。恶心与呕吐肌注后，呕吐发生率为3.3%；口服齐拉西酮为6.7%。肌肉注射齐拉西酮时，恶心的发生概率要比肌注氟哌啶醇高。对体重的影响齐拉西酮对患者的体重影响较小。对女性精神分裂症患者内分泌的影响程度最小，几乎不引起体重改变；对血脂和血糖无不利影响。对糖脂代谢的影响齐拉西酮对于患者空腹甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇或血糖水平的影响，和安慰剂相比没有显著性差异。对于首发精神分裂症患者，齐拉西酮较奥氮平对于糖脂代谢影响更小。对泌乳素的影响齐拉西酮几乎不引起泌乳、月经及性欲改变。催乳素升高水平明显低于利培酮，因此在女性精神分裂症者中具有优势。心电图变化齐拉西酮引起的心动过速发生率为2.2%。与齐拉西酮相关的QTc平均增加轻度［34］。未发现QTc间隔延长大于20%或者＞450ms的情况。
制备[1]
1）5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
将N-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪盐酸盐20g(78.3mmol)加入250ml三口烧瓶中，加入60mlDMAC(二甲基乙酰胺)，搅拌。加入5-(2-碘乙酰基)6-氯-吲哚酮11g(45mmol)，碘化钠8g，碳酸钠26g，开始升温到120℃，保温2小时后，加入200ml冰水，析出固体，静置，过滤，水洗滤饼至中性得红色固体，干燥得15g产物，收率：77.6％。
2）齐拉西酮的制备：
将7.21g(8.6mmol)5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮投入250ml三口瓶，加入60ml三氟乙酸，3.5ml(21.5mmol)三乙基硅烷，升温至30℃反应23小时，减压蒸馏，冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠溶液调PH＝7，冷至0℃过滤，得暗红色固体，50℃左右干燥，得6.4g深红色固体，收率：92.1％。5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮与三乙基硅烷的当量比为1：2.5。
主要参考资料
齐拉西酮的研究进展
齐拉西酮临床研究进展
CN200610125949.X一种齐拉西酮的制备方法