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齐拉西酮的药理作用

发布日期:2019/2/27 15:34:19

背景及概述[1][2]

齐拉西酮是一种疗效较好的非典型抗精神病药物,紧急发病情况下可作肌肉注射剂使用,而长期治疗时常使用口服胶囊剂,规格有20mg、40mg、60mg和80mg,一般每天服用两次,与食物一起服用。齐拉西酮是目前唯一一个对去甲肾上腺素、5-HT再摄取都有抑制作用的非典型抗精神病药,疗效很好。临床上该药有一定的优势,与一些其他非典型抗精神病药物和传统抗精神病药物相比,整体不良反应较为轻微,耐受性良好,较少引起体重增加,代谢相关类不良反应小(如糖尿病、血脂异常等)。

制备[1]

方法一、0.73g(3.20mmol)5-(2-氯乙基)6-氯-吲哚酮,0.70g(3.2mmol) N-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪,0.68g(.40mmol)碳酸钠,2mg碘化钠,30ml甲基异丁基甲酮,加入到装有氮气进口和冷凝器的125ml 圆底烧瓶中,反应回流40hr,冷却,过滤,蒸馏。蒸馏物经柱层析纯化,用乙酸乙酯洗脱副产品,用含4%甲醇的乙酸乙酯洗脱产品,将洗下来的产品蒸馏,将蒸馏物加入到二氯甲烷中,再加入乙醚,通盐酸气使之饱和,产生沉淀,过滤,用乙醚洗涤,过滤,滤饼再用丙酮洗涤,过滤,得到齐拉西酮盐酸盐,收率为20%。

方法二、

步骤1:5-(2-(4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯 -1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备:

将N-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪盐酸盐7.9g(31mmol)加入250 ml三口烧瓶中,加入40ml DMF(二甲基甲酰胺),搅拌。加入5-(2-氯 乙酰基)6-氯-吲哚酮4.88g(20mmol),碘化钾6g,碳酸钾10g,开始升温到70℃,保温4小时后,减压蒸馏,加入40ml水,加入6N盐酸,调PH=3~4,过滤,水洗滤饼至中性,55℃干燥得7.21g产物,收率:82.5%。5-(2-(4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯-1,3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的物性参数:MS(%)M+1 426+1NMR(d,CDCl3):3.2-3.6(m,8H),7.4-7.7(m,2H),7.8(d,1H),7.87(d, 1H),2.7(s,2H),6.9(s,1H),10.8(s,1H),3.8(s,2H),7.7(s,1H)

步骤2:齐拉西酮的制备:

取17g(20.3mmol)5-(2-(4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪) 乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮投入250ml三口瓶,加入80ml 三氯乙酸,2.03ml(27.4mmol)三甲基硅烷,升温至50℃反应16小时,减压蒸馏,冷却至0℃,加入饱和碳酸氢钠溶液调PH=7,冷至0℃过滤,得暗红色固体,50℃左右干燥,得13.9g深红色固体,收率:84.5%。 5-(2-(4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪)乙酰基)-6-氯-1,3-二氢 -2H-吲哚-2-酮与三甲基硅烷的当量比为1:1.35。

齐拉西酮的物性数据如下:mp>300℃.1H-NMR(δ,DMSO-d6):3.15-3.60 (m,10H),3.72(d,2H),4.10(d,2H),6.88(s,1H),7.28(s,1H), 7.48(t,1H),7.60(t,1H),8.14(dd,2H),10.6(s,1H),11.4(bs, 1H).MS(m/e,%):412(M+,0.4),233(18),232(100),177(19).IR (KBr,cm-1)1708,1628,1489。 

药理毒理[2]

齐拉西酮是一种非典型抗精神病药,其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同。体外研究显示,齐拉西酮对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、a1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力,对组胺H1受体具有中等亲和力,对包括M胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对D2、5HT2A、5HT1D受体具有拮抗作用,对5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。

临床应用和适应症[2]

本品适用于治疗精神分裂症。

禁忌[2]

1、QT间期延长:齐拉西酮剂量依赖性延长QT间期,并且已经证实一些延长QT间期的药物与致死性心律不齐有关。具有QT间期延长病史的患者(包括先天性长QT间期综合征)、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉西酮。齐拉西酮禁忌与在药效学方面能够延长QT间期的药物、或者在处方信息中禁忌用于QTc间期延长患者的药物、以及由黑框警告慎重用于QTc间期延长患者的药物合用。齐拉西酮不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他Ia和Ⅲ类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗉、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、三氧化砷、左醋美沙朵(levomethadylacetate)、甲磺酸多拉司琼、丙丁酚和他克莫司等合用。

2、对本品过敏的患者禁用。

不良反应[2]

思睡、静坐不能、椎体外系症状、头晕、肌张力障碍、头痛、胃肠道不适、衰弱、激动、高张力状态。少数出现SGPT升高、骨骼肌肉不适、中枢神经系统异常、鼻炎、斑丘疹、风疹、视力异常、尿失禁。

药物相互作用[2]

1.齐拉西酮不应与延长QT间期的药物合用。

2.齐拉西酮主要作用于中枢神经系统,与其他作用于中枢的药物合用时应十分谨慎。

3.齐拉西酮可能诱发低血压,因此可能会增强某些抗高血压药物的疗效。

4.齐拉西酮可能拮抗左旋多巴胺和多巴胺激动剂的作用。其他药物对齐拉西酮的影响卡马西平:卡马西平为CYP3A4诱导剂,每天2次连续21天服用200mg卡马西平,患者齐拉西酮的AUC降低约35%。卡马西平剂量越高,齐拉西酮的AUC降得越多。

注意事项[2]

易于发生电解质紊乱(如低钾血症)者用药前需纠正血钾和镁水平。慎用于合并利尿剂治疗、脑血管疾病、严重心血管疾病、垂体肿瘤、肝病者和妊娠、哺乳妇女。出现持续性QTc超过500毫秒时停药。用药期间可能影响驾驶和操作机械的能力。避免饮酒。

主要参考资料

[1] CN201610658690.9 齐拉西酮缓释剂及其制备方法

[2] 盐酸齐拉西酮片说明书

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