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伊伐布雷定杂质的制备方法

发布日期:2020/3/27 17:27:55

背景及概述[1]

盐酸伊伐布雷定(Ivabradinehydrochloride),由法国施维雅公司(Servier)研制,2006年在爱尔兰首批上市,临床上用于对禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的治疗,目前在我国还处于上市前审批阶段。现有文献公开了四种伊伐布雷定的制备方法,在工艺路线选择研究实验过程中,申请人发现,不管是依据以上公开的四种制备方法,还是依据自研工艺,在最终的制剂成品中均会有一种结构未知且含量较大的杂质-伊伐布雷定杂质对照品,其产生无法通过制备工艺的优化选择而避免。不仅如此,伊伐布雷定杂质还具有光敏性,在随后的制剂稳定性实验中发现,随着实验进程,该杂质含量明显增加,为制剂成品中含量最大的杂质,其对最终出厂药品的安全有效性有着至关重要的影响。

制备方法[1]

伊伐布雷定杂质对照品制备如下:

1)化合物Ⅲ的制备

在500mL二氯甲烷中,加入3,4-二甲氧基苯乙胺(Ⅱ)50g(0.3mol),草酸30g(0.33mol),DCC138g(0.67mol),搅拌反应3h。反应结束后,过滤,减压蒸干滤液,残留物用乙酸异丙酯重结晶,得到类白色固体7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅲ49g,收率73%。

2)化合物Ⅲ的制备

在500mLDMF中,加入3,4-二甲氧基苯乙胺(Ⅱ)50g(0.3mol),草酸30g(0.33mol),TBTU215g(0.67mol),搅拌反应3h。反应结束后,将反应液倒入2L纯化水中,搅拌0.5h,过滤,滤饼用乙酸异丙酯重结晶,得到类白色固体7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅲ40g,收率60%。

3)化合物Ⅴ的制备

在500mLDMF中,加入7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅲ49g(0.208mol),叔丁醇钾30.4g(0.269mol),搅拌0.5h后,加入(S)-3-氯-N-[(4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基)-N-甲基丙基]-1-胺Ⅳ63.1g(0.222mol),保温搅拌反应24h。反应结束后,将反应液倒入预冷的纯化水中,搅拌5min后,加入二氯甲烷萃取(200mL×2),有机相用纯化水洗涤后,加入无水硫酸钠100g干燥1h。过滤,减压浓缩至干,即得(S)-3-{3-[(4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅴ104g,收率85%。

4)化合物Ⅴ的制备

在500mLDME中,加入7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅲ49g(0.208mol),(S)-3-氯-N-[(4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基)-N-甲基丙基]-1-胺Ⅳ63.1g(0.222mol),三乙胺27.2g(0.269mol),保温搅拌反应32h。反应结束后,将反应液倒入预冷的纯化水中,搅拌5min后,加入二氯甲烷萃取(200mL×2),有机相用纯化水洗涤后,加入无水硫酸钠100g干燥1h。过滤,减压浓缩至干,即得(S)-3-{3-[(4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅴ97g,收率79%。

5)伊伐布雷定杂质对照品的制备

在500mL乙腈中,加入(S)-3-{3-[(4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅴ104g(0.216mol),滴加氯化氢异丙醇溶液,保温搅拌析晶3h,离心,减压干燥,得类白色固体(S)-3-{3-[(4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅰ71g,收率63%,HPLC纯度检测值为98.87%.

主要参考资料

[1] CN201410134746.1一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法

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