背景及概述[1][2]
6-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯是制备医药的一种重要中间体。它的现有的6-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯的制备方法有生物合成法、电化学合成法和化学合成法。
6-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯
制备[2]
6-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯作为化学合成的关键中间体，目前的合成方法主要有以下几种合成方法：
1、以3，6-二甲基吡嗪为起始原料，经双氧水氧化制备氮氧化中间体，然后与乙酸酐成酯，后经氢氧化钠水解，高锰酸钾氧化制备6-甲基吡嗪-3-羧酸，酯化反应得到6-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯，该工艺采用高锰酸钾，将产生大量MnO2固体废弃物，而且产率很低(J.Org.Chem.26，126(1961)。
2、邻苯二胺和丙酮醛法
CN1392143以邻苯二胺和丙酮醛环合得到3-甲基苯并吡嗪，然后用高锰酸钾氧化开环得到6-甲基吡嗪-2，3-二羧酸，然后用硫酸脱羧得到6-甲基吡嗪-3-羧酸。酯化反应得到6-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯，该工艺需要消耗大量高锰酸钾和硫酸，产生的废弃物量大，而且收率也偏低。
3、微生物发酵氧化法
Us5236832公布采用了微生物氧化3，6-二甲基吡嗪，酯化反应得到6-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯，收率高达90％，但工业化需要大量的水。而且菌种难得。
4、电化学氧化法
Us5091066采用电化学方法合成6-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯。电化学法最高收率高达93％，但电化学法工业化设计困难。
具体方法：
向250ml三口烧瓶加入12.4g3-甲基-6-羟甲基吡嗪(0.1mol)，水50ml，偏钒酸铵0.15g，升温到100℃，滴加65％硝酸29g(0.3mol)，1h滴完，滴完后保持回流4h，冷却至室温；用30％的氢氧化钠水溶液中和至PH＝2.0，减压蒸除约50g水，共用丁酮萃取三次，每次丁酮用量50ml，然后蒸除丁酮，酯化反应后得6-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯8.28g，收率60％。
精制方法：
将1千克5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品用10升无水丁酮加热回流1.5h，冷却片刻，加15克活性炭再加热回流0.6h，热过滤，滤液减压浓缩至30%，浓缩液冷却析晶，抽滤、干燥得875.8克6-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯，纯度99.6%，精制收率92.2%。馏出液丁酮6.5升可作为萃取剂用于6-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯生产中后处理的萃取工序。其中，按质量计粗品中5-甲基吡嗪-2-羧酸含量为95.2%。
主要参考资料
[1] 刘卫东. (2005). N-甲氧基-n-[2-(1,6-2h-1-取代-6-羰基-哒嗪-3-氧甲基)苯基]氨基甲酸甲酯的合成及生物活性研究. 农化新世纪, 25(7), 445-448.
[2] 刘卫东. (2005). N-甲氧基-n-[2-(1,6-2h-1-取代-6-羰基-哒嗪-3-氧甲基)苯基]氨基甲酸甲酯的合成及生物活性研究. 农化新世纪, 000(007), 23.
[3] 吴文良, 卢小逸, & 张启明. (2015). 5-碘-2-甲基苯甲酸的合成. 化工中间体(04), 81-82.