【概述】
戈那瑞林(Gonadorelin)为人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)的类似物，在生理化学上与内源性的牛的下丘脑释放因子相符。肌注之后，可发挥与纯天然激素类似的效果：增加垂体前叶特定促性腺激素LH和FSH的分泌。通过提高普通的下丘脑-垂体功能，改善总体受精率，从而恢复卵泡的正常生长和成熟，主要用于奶牛卵泡囊肿的治疗。用于母牛繁殖疾病的治疗、母牛的繁殖管理，包括同期发情和定时输精程序等。
【制备方法】
液相色谱法纯化固相合成戈那瑞林：
1.步骤与条件 离子交换色谱:缓冲溶液A:50 mmol·L- 1醋酸钠缓冲溶液,pH值6.0。缓冲溶液B:500 mmol·L- 1氯化钠、50 mmol·L- 1醋酸钠缓冲溶液,pH值6.0。流速为10 mL·min- 1。用缓冲溶液A平衡柱子使pH值为6.0;用缓冲溶液A溶解粗品,用0.45μm微孔滤膜过滤;上样,用缓冲溶液A平衡柱子使pH值为6.0;用缓冲溶液B洗脱,检测波长为280 nm,当紫外吸收值上升时收集样品,紫外吸收值不再上升时停止收集。 制备型反相高效液相色谱:流动相A:0.1%三氟乙酸(TFA)、5%乙腈水溶液;流动相B:0.1%三氟乙酸、80%乙腈水溶液。梯度洗脱程序:100%A10 min100%A30 min50%A。流速80 mL·min- 1。检测波长280 nm,进样量500 mg。 分析型反相高效液相色谱:以0.1 mol·L- 1磷酸溶液(用三乙胺调节pH值至3.0)-乙腈(85∶ 15)为流动相,检测波长为220 nm,进样量为20μ L。
2.方法 称取500 mg DCCI/tBoc化学合成的戈那瑞林粗品,用离子交换色谱缓冲溶液A溶解,定容至500 mL,得到1 mg·mL- 1粗品溶液,经0.45μm微孔滤膜过滤后供离子交换色谱用。 离子交换后的样品不需要经过浓缩、脱盐处理以及调pH值,直接进行下一步制备型反相高效液相色谱操作。用制备型反相高效液相色谱的流动相A溶解离子交换后的样品,经0.45μm微孔滤膜过滤后上样。
【制剂特点及作用机理】
戈那瑞林为多肽，容易被各种蛋白酶水解，仅可以用于注射给药，可被快速吸收，分布于各组织，其生物利用度为100%。“戈那瑞林”的急性毒性实验证实，本品无任何副作用。“戈那瑞林”的安全性试验证实，给奶牛肌肉注射2500微克，连续注射3天对奶牛的生理和临床治疗无任何影响，而且对怀孕奶牛1次肌肉注射500微克促黄体生成激素释放激素也无任何影响，对各种动物在注射位点都无任何刺激作用。
“戈那瑞林”的残留消除试验证实，本品极易分解，口服的生物利用度为0.04%，无残留问题。 促黄体生成激素释放激素对动物机体的生理作用，并没有种间特异性，对牛、羊、猪、兔、大鼠、鱼、鸟类和灵长类均有生物学活性，天然的及合成的促黄体生成激素释放激素都能引起促黄体激素和促卵泡释放激素的释放。静脉注射、肌肉注射、皮下注射或鼻腔内应用都能产生效果，但口服无效，因为在吸收入血流之前即被迅速消化。其效果均可持续1小时，在血液中半衰期不到15分钟。促黄体生成激素释放激素对人和各种动物（大鼠、际鼠、金黄地鼠、鸡、羊、牛、猪、猴、免等）都有效应。一般在注射后15分钟，血液促黄体激素就升至峰值，30分钟后促卵泡释放激素升至高蜂值。不论从哪种途径给药都有作用，但剂量因给药方式而不同。
图1为戈那瑞林
【应用】
用于母牛繁殖疾病的治疗、母牛的繁殖管理，包括同期发情和定时输精程序等。 主要应用于我国养牛业临床中及奶牛的同期发情和定时输精等。主要用于卵巢机能静止的奶牛，直检卵巢体积基本正常，无发育卵泡和黄体。建议在奶牛卵巢机能静止的临床治疗时，剂量为200微克。同期发情以及定时输精，第1次注射促黄体生成激素释放激素，7天后，注射0.5毫克/头前列腺素，溶解新形成的黄体。48小时后，第2次注射的促黄体生成激素释放激素，之后16~24小时定时人工输精。建议该产品在奶牛同期发情及定时输精应用时，剂量为100微克。
【主要参考资料】
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