背景及概述[1]
地夸磷索四钠(地夸磷索四钠Tetrasodium)化学名为P1,P4-二(尿苷5’-四磷酸)钠，由参天制药公司和Inspire制药公司联合开发，2010年在日本上市，商品名为Diquas，地夸磷索四钠滴眼液2017年的销售额约为1亿美元。地夸磷索四钠滴眼液是全球获准上市的首个P2Y2受体激动剂滴眼液，其作用于结膜上皮及杯状细胞膜上的P2Y2受体，通过上调细胞内的钙离子浓度，促进水分及黏蛋白的分泌，从而改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。另外，地夸磷索四钠滴眼液作为具有诱导排痰作用的去痰剂或肺炎治疗药而期待开发的化合物。
作用效果[2]
评估30g·L-1地夸磷索四钠眼液对健康正常眼的影响对地夸磷索四钠投入临床干眼治疗具有重要意义。YOKOI等发现30g·L-1地夸磷索四钠眼液可增加健康人眼的眼表泪液量。在使用30g·L-1地夸磷索四钠眼液滴眼5～30min后，与人工泪液相比，泪河表面曲率半径显著升高(P＜0.05)。SHIGEYASU等分析健康受试者的泪液样品发现，30g·L-1地夸磷索四钠眼液滴眼5min后泪液中唾液酸水平一过性显著增加(P＜0.05)，这提示地夸磷索四钠可能刺激人眼表组织对黏蛋白的分泌。另有研究表明，30g·L-1地夸磷索四钠眼液滴眼后，眼正向光散射较前变化不明显;眼高阶像差(彗差、球差和总高阶像差)较前显著增加(P＜0.05)，但其升高的幅度及持续时间均小于3g·L-1透明质酸钠眼液或20g·L-1瑞巴派特滴眼液(P＜0.001)。并且30g·L-1地夸磷索四钠眼液的作用效果与其黏度和悬浮率无关，因此可说明该药物不会降低使用者的视力，这表明患者可有更好的依从性。
临床疗效[2]
1、水样泪液缺乏性干眼
KOH等关于30g·L-1地夸磷索四钠眼液对水样泪液缺乏性干眼的疗效进行了一系列研究，其结果表明使用该滴眼液6个月后干眼症状评分、眼染色评分和泪液功能测试均有显著改善，并且30g·L-1地夸磷索四钠眼液可提高泪液缺乏性干眼患者的视觉质量，同时增强泪膜稳定性和减轻角膜上皮损伤。由于上述研究中的大多数患有干燥综合征，故而可推断30g·L-1地夸磷索四钠对轻度及中度干燥综合征患者有效。
2、泪膜破裂时间缩短型干眼
泪膜破裂时间缩短型干眼临床表现为较短的泪膜破裂时间(breakuptime，BUT)以及干眼症状，无眼表面损伤和泪液缺乏。有学者就30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液对BUT缩短型干眼的治疗效果进行了一系列研究。SHIMAZAKI-DEN等研究显示经过3个月的治疗后BUT缩短型干眼患者的主观症状评分、BUT均较前显著改善(均为P＜0.001)，并且30g·L-1地夸磷索四钠眼液组的改善幅度较人工泪液组更加显著;治疗后两组的Schirmer试验得分、荧光素染色得分并无差别。另有日本学者研究发现30g·L-1地夸磷索四钠眼液持续滴眼1个月后干眼症状阴性组BUT较前显著增加，干眼症状阳性组该指标提升不明显;与此相反，干眼症状阳性组功能视力、视力、最小视力和眼高阶像差均显著改善，干眼症状阴性组上述指标提升不明显。而KOBASHI等发现30g·L-1地夸磷索四钠眼液滴眼2周和4周后，BUT缩短型干眼患者BUT显著延长(P＜0.05)，荧光素染色评分、Schirmer试验得分和眼内散射均得到了改善(均为P＜0.001)。
3、阻塞性睑板腺功能障碍
阻塞性睑板腺功能障碍是脂质缺乏型干眼和蒸发过强型干眼的一个主要原因，也可能导致泪膜稳定性降低。目前，P2Y2受体已被证实在睑板腺存在。阻塞性睑板腺功能障碍患者使用30g·L-1地夸磷索四钠眼液治疗4个月后，其眼部症状、睑缘异常、BUT、TMH和眼染色评分均得到显著改善，并且睑板腺区域占总分析面积的比率从36.9%上升至41.5%(P＜0.0001)。由此可推断，当阻塞性睑板腺功能障碍的传统治疗方案如热敷、眼睑清洁等疗效不佳或耐受性很差时，地夸磷索四钠可被视为一种有效的治疗方法。
4、眼前节手术相关干眼
干眼是LASIK术后普遍存在的并发症之一，具体机制尚不清楚，并且术前已患有干眼的患者，术后症状将会进一步加重，进而影响手术疗效。对于LASIK术后干眼患者，有学者发现30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液与3g·L-1透明质酸钠滴眼液联合应用组的裸眼远视力高于3g·L-1透明质酸钠滴眼液组，而裸眼近视力高于30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液组和人工泪液组，干眼症状较其他各组改善更加显著(P＜0.05)。MORI等发现LASIK术后持续性干眼患者在使用30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液持续滴眼12周后，眼染色评分、BUT显著改善(P＜0.05)，但是矫正视力和Schirmer试验较前无明显改变;主观症状方面，13个主观症状中有6个较前显著改善(P＜0.05)，包括眼疲劳、眼干涩、异物感、不适感、阅读困难、干眼区不适;并观察到经30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液治疗后，轻、中度浅层点状角膜炎较治疗前有所改善，但重度浅层点状角膜炎无明显改善。LASIK与白内障手术的原理和操作不同，其发生干眼的风险和机制亦不同。有研究表明，在白内障手术前使用30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液预防性治疗干眼可降低或防止医源性干眼的发生。TAKESHITA给予白内障术后干眼且人工泪液疗效不佳的患者30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液治疗10～78d(平均29d)后，BUT显著提高，角膜/结膜染色得分显著改善，干眼症状显著缓解，但也有溢泪增加的情况出现(P＜0.001)。上述研究对地夸磷索四钠治疗眼前节手术相关干眼的疗效进行了评估，其结果均表明对于眼前节手术相关干眼，使用地夸磷索四钠比使用人工泪液等常规疗法更有效。
5、角膜接触镜配戴者
已有研究发现配戴角膜接触镜会使TMH显著降低，使用30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液滴眼后TMH可短暂显著改善。也有研究表明30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液可改善角膜接触镜配戴者的干眼症状。WATANABE给予配戴角膜接触镜且3g·L-1透明质酸钠滴眼液疗效不佳的干眼患者30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液与3g·L-1玻璃酸钠滴眼液联合滴眼后发现，荧光素染色评分、BUT、TMH和部分主观症状均显著改善。因此可以推测地夸磷索四钠可以用于角膜接触镜相关干眼。
6、视频终端综合征
UCHINO等将视频终端用户中可疑或确诊干眼的用户(干眼症状阳性且BUT＜5s)将现有治疗方案换为30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液滴眼，治疗4周后发现结膜染色评分改善显著(从1.1下降到0.3，P=0.0078)，BUT有显著提高(从2.4s提高到3.9s，P=0.0156)，12个主观症状中有7个得到改善(P＜0.05)。但由于现阶段相关研究较少，暂认为30g·L-1地夸磷索四钠对视频终端综合征患者可能有效。
7、与1g·L-1透明质酸钠滴眼液联合应用效果
已有研究表明30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液与1g·L-1透明质酸钠滴眼液在改善干眼患者荧光素染色分值效果相同，但是地夸磷索四钠改善虎红染色得分及主观症状功效更优。当使用透明质酸钠单一疗法效果不佳时，30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液与1g·L-1透明质酸钠滴眼液联用可作为一项有效措施用于干眼治疗。有研究显示30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液与1g·L-1透明质酸钠滴眼液联用组眼染色评分、主观症状均改善显著(均为P＜0.05)，但单独使用1g·L-1透明质酸钠滴眼液治疗后上述指标无变化，而Schirmer试验得分两组均没有显著变化。HWANG等发现治疗3个月后，30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液组、30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液与1g·L-1不含防腐剂的透明质酸钠滴眼液联用组均较1g·L-1不含防腐剂的透明质酸钠滴眼液组平均眼表疾病指数评分、眼染色评分、BUT、Schirmer试验得分改善更加显著;而30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液与1g·L-1不含防腐剂的透明质酸钠滴眼液联用组较其他两组眼表疾病指数评分、眼染色评分下降更显著。由此可推断30g·L-1地夸磷索四钠与1g·L-1不含防腐剂的透明质酸钠滴眼液联用治疗干眼效果较好。
安全性[2]
30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液对于一般干眼患者耐受性良好，在655例接受地夸磷索四钠眼液滴眼治疗的受试者中，药物不良反应报告为155例(23.7%)，无严重治疗相关不良反应发生，大多数为轻度不良反应，主要包括眼部刺激(46.7%)、眼分泌物(4.7%)、结膜充血(3.7%)、眼痛(2.7%)、眼部瘙痒(2.4%)、异物感(2.1%)和眼部不适(1.1%);随着30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液的持续使用，7d后约50%具有不良反应者眼部刺激和眼痛消失，在28d内约80%具有不良反应者原有不良反应消失。根据为期6个月和13个月的临床研究结果，在较长疗程内30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液的耐受性依旧良好。在为期13个月的临床试验中，30g·L-1地夸磷索四钠滴眼液使用者的大部分不良反应程度轻微，最常见不良反应包括眼分泌物(6.6%)、结膜充血(5.5%)、眼部刺激(4.4%)和眼痛(3.3%)。
参考文献
[1][中国发明]CN201810319191.6一种含有螯合剂的地夸磷索四钠滴眼液
[2]孙嘉悦,刘涛.P2Y_2受体激动剂用于干眼治疗的研究进展[J].眼科新进展,2016,36(08):796-800.