背景及概述[1][2]
2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶是苯并咪唑衍生物的中间体，用于治疗骨发育障碍等疾病；也是一种PLK1重组蛋白抑制剂的中间体，用于治疗细胞增殖性疾病，特别是癌症。
4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶都是非常重要的医药中间体，市场需求量巨大，有着良好的市场前景，所以如何合成4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶，并实现二者的分离具有重大意义。
2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶
制备[2]
现有技术中对于2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶的制备方法也有部分报道，但是所制产物的收率较低，如世界专利WO 2007047793是一种环戊烯醇核苷化合物中间体的合成和治疗病毒感染的方法，采用2-氯-4-氨基吡啶为原料，70%的发烟硝酸与浓硫酸作为混酸，进行硝化反应，采用硅胶柱色谱法进行分离产品，得到70%的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和25%的4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶，以及5%的杂质。
世界专利WO 200684281是一种E1活性酶抑制剂核苷衍生物的制备，采用2-氯-4-氨基吡啶为原料，90%的发烟硝酸与浓硫酸作为混酸，进行硝化反应，得到的产品为4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶的混合物，采用快速柱层析法进行分离，采用的流动相为二氯甲烷：乙酸乙酯为1:4，得到44%的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，但是得到产品的收率较低。并且流动相中的二氯甲烷在空气中极易挥发，可能导致流动相的配比发生改变，分离效果不好，柱层析色谱法不能进行大量产品的分离，同时发烟硝酸的活性较高，但其价格较贵，这就极大地限制了其进行工业化生产。
采用2-氯-4-氨基吡啶为原料，65%的硝酸与浓硫酸作为混酸进行硝化反应制备2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶，同时生成2-氯-4-氨基-3-硝基吡啶，重结晶纯化后得到相应的纯品。
其合成方法按照以下步骤顺序进行：
1）0℃下，将200g的2-氯-4-氨基吡啶溶解在1200mL的浓硫酸中，滴加1000mL的65%的硝酸，滴加完毕后，在15℃下反应2h，然后倒到冰水中，0℃下搅拌，通入NH3调节pH为3，析出白色粉末状固体I，过滤；
2）将白色粉末状固体I溶解在2000mL的浓硫酸中，加热到80℃反应3h，室温下搅拌过夜，然后倒入冰水中，0℃下通入NH3首先将pH调至1.5，生成橘黄色沉淀，过滤，弃除沉淀，滤液再继续通NH3至pH为3，过滤，得到黄色粉末状固体II即异构体2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶和2-氯-4-氨基-3-硝基吡啶的混合物，异构体的收率为98%，纯度为98%，其中，2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶的收率为75%。
其中，反应后室温下搅拌过夜的目的有两个：是充分反应；第二是充分降温；因为反应体系中浓硫酸的温度很高，短时间内可能内部温度降温不充分，浓硫酸本身加到水中就会放热，如果降温不完全加到冰水中会剧烈放热，容易发生危险，所以要搅拌过夜充分降温。
3）将黄色粉末状固体II进行重结晶（其中：重结晶试剂为乙酸乙酯和石油醚，总用量为黄色粉末状固体II体积的3倍，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5），加热至回流，后降至30℃，析出黄色粉末状固体III；
过滤，固体即纯品2-氯-4-氨基-5-硝基吡啶；收率为78%，纯度为97%；滤液减压脱除溶剂，剩余物用95%乙醇重结晶得到淡黄色粉末状固体IV即纯品2-氯-4-氨基-3-硝基吡啶，收率为22%，纯度为98%。
主要参考资料
[1] 邵玉娴. (2009). 2-氯-5-硝基吡啶和4-氨基-2-氯吡啶的合成研究. (Doctoral dissertation, 南京理工大学).
[2] 王井明, & 戴立言. (2004). 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐的合成工艺改进. 化学世界, 045(004), 201-203.