背景及概述[1]
[[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]甲基]环氧乙烷是选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂比索洛尔的环氧杂质。[[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]甲基]环氧乙烷可由4-羟基苯甲醛为反应原料，制备中间体4-羟基苯甲醇，进一步与2-异丙氧基乙醇反应制备4-[（2-异丙氧基乙氧基）甲基]-苯酚，最后与表氯醇反应制备得到。
制备[1]
1）4-羟基苯甲醇的制备
在250L反应器中，将8.33kg的氢氧化钠溶解在水中，并加入25.0kg的4-羟基苯甲醛，搅拌反应混合物以获得澄清溶液，将反应混合物冷却至15℃，并在约3小时内加入在15-20℃下溶于15L水中的3.0kg硼氢化钠溶液。将反应混合物进一步搅拌3小时，将在水中制备的1.0千克木炭浆液加入到反应混合物中，再搅拌30分钟，并在硅藻土床上过滤。将反应混合物收集在400L反应器中，并冷却至0-5℃；在0-5°C的条件下3-5小时内将乙酸稀溶液（20kg用20L水稀释的20kg溶液）缓慢加入到反应混合物中，过滤分离出的产物，并用40L水洗涤，旋转干燥并在真空下干燥，以获得21-23kg的4-羟基苄基醇，产量21-23千克。
2）4-[（2-异丙氧基乙氧基）甲基]-苯酚的制备
在400升反应器中，加入280升2-异丙氧基乙醇，冷却至0℃。将一批Amberlyst-15（22.5千克）树脂加入其中，在0-5°C下于约5小时内以每批2kg的小批量加入4-羟基苄醇（22.5kg），将反应混合物在0-5℃下搅拌2小时，将温度升至15-20℃并保持10小时。过滤Amberlyst-15树脂，并用2-异丙氧基乙醇洗涤，将反应混合物收集在400L容器中，并用1.0kg碳酸钾碱化。过滤碳酸钾，并将反应混合物蒸馏，得到36-38kg的4-[（（2-异丙氧基乙氧基）甲基]-苯酚，产量36-38公斤。
3）[[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]甲基]环氧乙烷的制备
将4-[（2-异丙氧基乙氧基）甲基]-酚钠盐的水溶液与90kg表氯醇在60-65°C下反应，保持1小时，然后将反应混合物用90L甲苯萃取两次，将甲苯萃取物与7.2kg固体氢氧化钠一起搅拌，将该反应混合物用水洗涤3次，并将甲苯层蒸馏。除去溶剂后，得到油状的[[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]甲基]环氧乙烷，在160-200℃下0.5mm的高真空蒸馏进一步纯化产物，得到纯化的[[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]甲基]环氧乙烷。
参考文献
[1]WO2007069266 A novel process for the synthesis of bisoprolol and its intermediate