【概述】
盐酸多柔比星(doxorubicin,Dox)为蒽环类抗肿瘤药物,因其抗瘤谱广,对乏氧细胞有效,又为放射增敏剂,故在肿瘤治疗中占有重要地位。临床可用于乳腺癌、肺癌、淋巴癌、卵巢癌等多种癌症。临床上一般使用其盐酸盐,为桔红色结晶,易溶于水、甲醇和乙醇,不溶于乙醚、丙酮、氯仿和苯。酸性水溶液为橙黄色,中性时为橙红色,碱性时(pH> 9)为蓝紫色。Dox口服吸收不良,临床上一般静脉注射给药或者动脉给药。静注后迅速从血中消失,广泛分布于心、肾、肝、脾、肺组织中,但不能透过血脑屏障。药物通过主动转运进入细胞,细胞对药物主动转运的抑制是导致耐药性的主要机制。 【理化性质】 盐酸多柔比星为桔红色结晶,易溶于水、甲醇和乙醇不溶于乙醚、丙酮、氯仿和苯。酸性水溶液为橙黄色,中性时为橙红色,碱性时（pH>9）为蓝紫色。
图1为盐酸多柔比星
【鉴别】
（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）取本品，加甲醇制成每1ml中约含20μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ A）测定，在233nm、252nm、288nm、478nm、495nm与530nm的波长处有吸收。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》1015图）一致。
（4）取本品10mg，加硝酸0.5ml使溶解，加水0.5ml，火焰灼烧2分钟，放冷，滴加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀。
【作用机制】
盐酸多柔比星通过嵌入和抑制高分子生物合成与DNA相互作用，抑制DNA解超螺旋的拓扑异构酶Ⅱ。盐酸多柔比星阻止DNA双螺旋的闭合，从而破坏了DNA链的复制。通过嵌入的方式，多柔比星也能作用于有转录活性的染色质，导致组蛋白的改变。结果表明，DNA损伤应答、表观基因组及转录组在多柔比星所作用的细胞中不受控制。
【不同类型】
1.静脉注射给药制剂 静脉注射给药制剂是将抗肿瘤药物包被成脂质体、纳米粒、胶束、微乳等纳米给药制剂,可以通过被动靶向或主动靶向将抗肿瘤药物浓集于靶器官甚至靶细胞,从而提高局部给药浓度,减小抗肿瘤药物的不良反应。
（1）脂质体 脂质体是一种由排列有序的脂质双分子组成的多层微囊,具有类似生物膜双分子层的近晶型液晶结构。20世纪70年代末脂质体开始用作蒽环类抗肿瘤药物的有效载体。在肿瘤生长部位因毛细血管的通透性增加,使脂质体Dox聚集量增加,并由于Dox的缓释,直接作用于肿瘤部位,增加了治疗效果,而正常组织其毛细血管完整,大部分的脂质体不能渗透。脂质体包裹的Dox可明显地降低心脏毒性和皮肤毒性,试验动物的存活率比游离药物对照组高。目前,聚乙二醇修饰的长循环脂质体Dox(商品名Doxil)被FDA批准在欧美和日本上市用于治疗艾滋病相关Kaposi肉瘤,常规脂质体Dox(商品名Myocet)也于2002年在欧洲被批准作为一线用药上市销售。
（2）纳米粒 用Dox的聚丙烯酸酯纳米粒静脉给予肝癌患者,药物在血浆中的平均滞留时间延长且总的清除速率下降。Dox的聚烷基氰基丙烯酸酯纳米粒静脉注射给予小鼠后减小了药物的心脏毒性,同时体外对多药耐药细胞提高了细胞毒作用。将此纳米粒用聚山梨醇酯-80包衣后可显著增加Dox在脑组织中的分布。但是,这些粒子有急性肾毒性,且药物对于人工膜的渗透性较游离药物下降。 制备的磁性Dox纳米粒,主要由明胶和四氧化三铁组成,平均粒径200 nm左右[14]。实验表明该微球在交变磁场中使介质升温,升温速度与平稳时的温度和微球的量及磁场强度成正比。将磁性纳米粒注射于移植腹水型肝癌的NIH小鼠瘤体中,在体外施加交流磁场使纳米粒感应发热,研究化疗和热疗联合作用的抑瘤效果,结果表明磁性纳米粒在磁场作用下对移植瘤有显著的抑瘤作用,抑瘤率高于游离药物组。
（3）聚合物胶束 用苯乙烯和马来酸共聚物(SMA)制备Dox胶束,该胶束主要通过苯乙烯和Dox相互作用形成。SMA和白蛋白具有非特异性亲和作用,也增加了EPR效应。胶束的载药量可达到40%,平均质量可达到34 kDa。分子胶束和游离药物相比,体外对于SW480人结肠癌细胞毒性下降36%～70%。 制备结合叶酸分子的Dox高分子胶束,系先将叶酸(FOL)和PEG相连后再接在PLGA(平均分子量8 000)上得到PLGA-PEG-FOL,将Dox接在PEG-PLGA上得到Dox-PLGA-PEG。将这两种聚合物与Dox游离碱混合溶于丙酮再分散在水中,透析除去丙酮和游离Dox即得胶束。体外细胞实验证明结合叶酸的Dox胶束较未结合的胶束被叶酸受体过多表达的KB细胞摄取更多。体内静脉给予荷瘤裸鼠后,含叶酸胶束组较普通胶束组和游离药物组对肿瘤生长抑制作用更显著,组织分布实验也证明含叶酸胶束提高了肿瘤组织中药物含量。主要是由于肿瘤组织血管通透性高,以及肿瘤细胞叶酸过度表达,使得胶束在肿瘤局部的作用时间和浓度增加。
2.局部给药制剂 局部给药制剂主要包括微球和埋植剂两大类,前者可以局部注射给药,并且可以通过血管内注射给药达到栓塞的目的,但制备工艺较复杂;后者通常需要手术埋植,给药不如前者方便,但制备工艺较简单。
（1）微球 微球是将药物溶解或分散在高分子材料基质中,形成的微小球状骨架物,直径从几微米到数百微米不等。将抗肿瘤药物包被成微球可以通过在瘤旁、瘤内或者栓塞给药将药物浓集于局部,可提高肿瘤局部的血药浓度降低全身的不良反应。并能控缓释药物,延长药物在局部的作用时间,增加EPR效应。 磺丙基葡聚糖是一种生物可降解材料,由于葡聚糖在临床上作为血管扩张剂已应用多年,因此具有很好的生物相容性和安全性。用离子交换的方法可制备得到载Dox的磺丙基葡聚糖微球。且在所有种类的微球中用该方法制备的微球载药量最高,而用化学交联或物理包被的方法制备得到的微球载药量则相对较低。因为离子交换微球具有带电的功能基团,和相反电荷的离子具有很高的亲合性,而Dox正是一种离子药物。微球的制备方法也较简单,即将市售的磺丙基葡聚糖微球用去离子水洗涤多次,再加入到用去离子水溶解的Dox溶液中,载药过程达到平衡后用去离子水洗涤微球冷冻干燥即得。
（2）埋植剂 埋植剂是由药物与赋形剂或不加赋形剂经熔融压制或模制而成的一种供腔道或皮下植入用的无菌控制释药制剂。根据材料的性质,目前研究的Dox埋植剂可分为亲水性的水凝胶埋植剂和疏水性的PLGA埋植小棒。
1）PLGA埋植小棒 在肿瘤化疗时,在肿瘤局部维持有效的药物治疗浓度是比较困难的。间歇静脉注射给药的缺点是血浆药物浓度周期性变化。血浆浓度高时可导致毒性反应甚至患者死亡,而低浓度时不能发挥治疗作用,有时可使药物产生耐药性。用PLGA作为基质材料制备了两种埋植小棒即缓释小棒(Sustained Millirods)和双相释放小棒(Dual-Release)。双相释放小棒主要是在缓释小棒的基础上加了一层突释层,使小棒先快速释放药物再缓慢释放药物,即具有明显的突释效应。双相释放小棒可较快在局部达到有效的药物治疗浓度。同时他们还证明Dox在射频消融的组织中较正常组织更易在局部渗透或和滞留。
2）水凝胶 水凝胶或称含水凝胶,是一种在水中溶胀但在水中并不溶解的亲水聚合物。用明胶为载体材料制备了生物可降解凝胶,凝胶中载入Dox和顺铂两种药物,用于瘤旁或瘤内植入给药治疗手术后可能残留的弥散性肿瘤。
【应用】
盐酸多柔比星属于非周期特异性抗肿瘤药物，抗瘤谱较广，临床可用于乳腺癌、肺癌、淋巴癌、卵巢癌等多种癌症。作为二线抗肿瘤药物，首选药物耐药时即可使用多柔比星进行治疗。
【主要参考资料】
[1]吴诚. 盐酸多柔比星长效注射微球的研究[D].中国人民解放军军事医学科学院,2007.
[2]吴诚,靳浩,梅兴国.盐酸多柔比星制剂研究进展[J].中国医院药学杂志,2007(05):658-661.
[3]袁榕. 盐酸多柔比星诱导犬乳腺肿瘤CHMp、CHMm细胞凋亡[D].华南农业大学,2016.