雷帕霉素功能多多,到底有哪些?

2020/11/9 14:03:56

雷帕霉素(rapamycin, RAPA),又名“西罗莫司”,最初是由于其强大的抗真菌特性而被发现的,是科学家于1975年首次从智利复活节岛的土壤中发现的一种由土壤链霉菌分泌的次生代谢物。

雷帕霉素属大环内酯类抗生素,与普乐可复(FK506)的结构相似,但却有非常不同的免疫抑制机制。FK506抑制T淋巴细胞由G0期至G1期的增殖,而RAPA则通过不同的细胞因子受体阻断信号传导,阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程,和FK506相比,RAPA可阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。

鉴于雷帕霉素在临床试验中显示出强大的免疫抑制作用,它可代替已有30多年临床史的环孢素。而且与环孢素相比,雷帕霉素口服液的剂量更小(每次仅需服2~3mg)、抗排异作用更强,且副作用更少,故雷帕霉素作为免疫抑制剂自上市以后,迅速成为世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制剂。

如今,科学家们近期发现它另外一种用途:可用于治疗阿尔茨海默病。还有实验表明雷帕霉素施用在实验老鼠模型身上可起到恢复识记缺陷能力。总之,过去30年里,如今由于在抗癌、神经保护和抗衰老疗法中的潜力,雷帕霉素引起了科学家们极大的关注。基于此,小编盘点了近年来科学家们针对雷帕霉素的研究取得的新进展,进行了一番梳理,与各位分享。

雷帕霉素或许能够延缓皮肤衰老!

为了追求永葆青春,人们往往痴迷于乳液、补品、血清和饮食,但一项新的发现可能会给我们提供新的选择。Drexel大学医学院研究人员发表在Geroscience上的一项研究表明,雷帕霉素(一种经过FDA批准的药物,通常可用于预防移植手术后的器官排斥反应)也可能减缓人类皮肤的衰老。

在该的研究中,年龄在40岁以上的13名参与者每1-2天每只手使用雷帕霉素乳膏1次,另一只手使用安慰剂8个月。研究人员在两个月,四个月,六个月和八个月后对受试者进行了检查,包括在六个月或八个月时进行血液检查和活检。八个月后,使用雷帕霉素的大部分手部胶原蛋白得到增加,p16蛋白的水平明显降低(p16蛋白是皮肤细胞衰老的关键标志)。此前研究表明:p16含量较低的皮肤衰老细胞较少。除美容效果外,较高水平的p16还可导致老年人常见的皮肤萎缩现象,这与脆弱的皮肤容易撕裂,伤口愈合缓慢,受伤后感染或并发症的风险增加有关。

那么雷帕霉素是如何起作用的呢?机制上,雷帕霉素可阻断适当命名的“雷帕霉素靶标”(TOR),该蛋白在人类细胞的代谢,生长和衰老中起着传递信号的作用。当更深入地研究p16蛋白时,作者发现雷帕霉素改善人体健康的能力不仅仅在于保持年轻:当细胞具有原本会引起肿瘤的突变时,特定的反应可通过减缓细胞周期过程来帮助预防肿瘤。

新方法对抗朊病毒病

许多潜在的治疗性化合物靶向具有复制能力的错误折叠蛋白:朊病毒。在一项新的研究中,Abdulrahman及其同事猜测联合治疗可用于协同性靶向朊病毒病的不同方面。他们的目标是使用纤维素醚类化合物靶向朊病毒本身,并使用激活自噬活性的PDK1抑制剂---AR12或雷帕霉素---靶向降解朊病毒的自噬途径。当单独给药时,这两种类型的化合物都显示出有望延长小鼠的寿命。但是,联合疗法未能带来任何额外的优势。接受这两种类型化合物治疗的小鼠与接受单种化合物治疗的小鼠同时死亡。在进一步研究中,他们发现纤维素醚类化合物抑制了AR12和雷帕霉素的自噬活性。结果,似乎只有纤维素醚类化合物的好处在小鼠身上显现出来。

尽管这种联合治疗无法协同发挥作用令人失望,但是这项研究强调了治疗方案设计的一些重要方面,这些方面在未来的成功中必须予以考虑。由于几乎没有用于治疗神经退行性疾病的药物显示出延长寿命的希望,因此药物与药物之间的相互作用几乎是完全未知的,但Abdulrahman等人已证实了研究这些现象的必要性。通过正确的联合治疗,他们的方法仍然为延长朊病毒疾病患者的寿命提供了一种有效的补充疗法。

雷帕霉素或能有效抑制年龄相关的大脑功能退化

近日,一项刊登在国际杂志Aging Cell上的研究报告中,来自圣安东尼奥健康中心等机构的科学家们通过研究发现,药物雷帕霉素或能改善因年龄相关导致的大脑血流量(流向大脑)减少及记忆力下降的状况;相关研究结果对于开发有效抑制或治疗阿尔兹海默病的新型疗法至关重要。

文章中,研究人员在大鼠19个月大的时候开始给其饮食中添加低剂量的雷帕霉素,日常食物中雷帕霉素疗法一直持续到大鼠34个月大(几乎是它们开始治疗时年龄的两倍),研究者发现,即使大鼠非常老了,但其大脑中血液循环的状况和开始治疗(年轻)时完全一样。这项研究中,未经治疗的老年大鼠能够反映研究者在老年人机体中所观察到的流向大脑的血液流失和记忆丧失的状况,相比之下,利用雷帕霉素治疗的老年大鼠看起来就像是中年大鼠的表现。

雷帕霉素的作用靶点—TOR是细胞生长和衰老的主要控制子,研究者发现,在机体衰老过程中,TOR能够驱动突触的缺失和大脑中血流量的减少,突触能够连接不同的神经元,而大脑依靠神经元来发送和接收信号。研究者表示,大脑会消耗大量的能量,但却没有替补资源,神经元需要葡萄糖和氧气来维持功能,血管则能够为其提供养分。最后研究者表示,后期他们还将继续深入研究来阐明雷帕霉素抑制年龄相关的大脑血管恶化的分子机制。
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