硝酸舍他康唑药理作用是什么

2020/10/23 9:04:26

【概述】

硝酸舍他康唑是一种广谱抗真菌药物,对引起皮肤和粘膜感染的病原菌:皮肤真菌、致病性酵母菌(如白色念珠菌等)、革兰氏阳性菌、机会致病丝状真菌和毛滴虫属菌,均具有广泛的抗菌活性,系统吸收少,有良好的安全性;新的剂型-微乳凝胶能增强皮肤渗透性和存留时间,减少对皮肤的刺激,适合局部给药。硝酸舍他康唑的抗炎活性使其在治疗有红斑、脱屑、瘙痒等炎症明显的皮肤癣菌病中有更好的疗效。抗炎、止痒等活性还可以减少由搔抓引起的继发性炎症,从而减少了皮肤屏障的破坏。硝酸舍他康唑在治疗脂溢性皮炎、特应性皮炎等疾病有良好的临床疗效,可以和0.03%他克莫司乳膏、1%吡美莫司乳膏相媲美,有广阔的临床应用前景。

【理化性质】

硝酸舍他康唑 为白色或类白色结晶或结晶性的粉末,无臭。在甲醇中略溶,在氯仿、丙酮、乙醇中微溶,在水、乙醚中不溶。本品的熔点为 163.5~166.5℃,熔融时同时分解。

硝酸舍他康唑软膏
图1为硝酸舍他康唑软膏

【药理机制】

甾醇作为真菌细胞壁的重要组成部分,最重要的是麦角固醇。硝酸舍他康唑对真菌细胞壁有两种主要的影响。一方面,同其他咪唑类抗真菌药一样,硝酸舍他康唑通过抑制真菌细胞壁麦角固醇的合成而产生抗真菌作用。另一方面,它结构中加入了独特的亲脂性苯并噻吩环结构,提高了其皮肤角质层的穿透能力,而没有系统吸收,该结构与色氨酸中的吲哚环相似,利用真菌对色氨酸的需要,硝酸舍他康唑可以置换色氨酸,导致真菌细胞膜上出现通道和微孔,影响真菌细胞膜通透性。二者共同作用的结果使得细胞内物质泄露,如三磷酸腺苷及其他对真菌存活非常重要的物质大量流失,迅速引起真菌细胞死亡。和其他类咪唑相比,其增加了对曲霉菌、皮肤癣菌、革兰阳性细菌的抗菌能力。

【作用机制】

硝酸舍他康唑的作用机制是通过抑制真菌细胞的麦角固醇合成而发挥抗真菌作用;也可直接作用于真菌细胞膜,造成细胞膜损伤。

【药理作用】

1.抗炎、止痒活性 皮肤癣菌或者其蛋白可以引起皮肤的炎症反应。研究显示一些抗真菌药物有抗炎作用,而不依赖其抗真菌的机制。硝酸舍他康唑能显著减少活化淋巴细胞释放TNF-α、IL-4、IFN-γ、IL-2和GM-CSF,抑制接触过敏反应。硝酸舍他康唑外用于刺激接触性皮炎的鼠模型后,组织中细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-2的浓度减低,炎症反应减轻。布康唑和氟康唑在刺激性和神经源性皮炎模型中能显著减少炎症反应,而硝酸舍他康唑在各种皮肤炎症的模型中能够发挥有效的抗炎作用。硝酸舍他康唑能激活促进炎症反应的p38丝裂原活化蛋白激酶,诱导产生环氧合酶-2(COX-2),后者能诱导产生前列腺素E2(PGE2)。通过小干扰RNA技术敲除角质形成细胞的p38,能够抑制舍他康唑诱导PGE2的释放,由此证实PGE2的产生需要p38。

此外发现舍他康唑能够抑制活化的角质形成细胞和人外周血单核细胞(PBMCs)的炎症因子释放,抗PGE2抗血清或者COX-2抑制剂NS398能够逆转舍他康唑抑制炎症因子释放的效应。舍他康唑通过p38-COX-2-PGE2途径发挥抗炎作用。 皮肤和阴道真菌感染经常有瘙痒,与局部真菌感染的严重程度相关,常引起剧烈的搔抓,形成瘙痒-搔抓恶性循环,导致皮肤完整性受损和皮肤屏障功能的破坏。瘙痒通过无髓鞘的感觉神经纤维-C纤维传导。激活的感觉神经元能诱导神经肽(P物质、降钙素基因相关肽等)的释放,神经肽反过来作用于外周血管和免疫细胞,产生炎症反应(神经源性炎症),特征是红斑、水肿、灼热、过敏症。在所研究的8种抗真菌药物中,只有硝酸舍他康唑和氟康唑能够显著抑制神经源性炎症,提示着这些抗真菌物质有止痒的作用。此外,应用P物质诱导的鼠瘙痒模型证实硝酸舍他康能够显著减少搔抓反应。

2.体外抗真菌活性 硝酸舍他康唑对皮肤癣菌 ( 包括红色毛癣菌,须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌) 有体外杀菌抑菌活性;舍他康唑对念珠菌有较强的杀菌和抑菌作用。 硝酸舍他康唑对引起皮肤及粘膜感染的菌株:皮真菌、病原性酵母菌、G+细菌及条件性丝状真菌具有广泛的抗菌作用。最小抑菌浓度分别为:酵母菌为0.35~5.04μg/ml,皮真菌为0.24~2μg/ml;白色念珠菌A和B在24小时及48小时的MIC分别为0.21和0.65;除此以外,球拟酵母菌属对本品24小时及48小时敏感性很高(MIC分别为0.09和0.33);非白色念珠菌也相当敏感(MIC分别为0.17和0.42)。

【药动学】

受试动物口服舍他康唑后,经胃肠道粘膜吸收,且很快被代谢。人体的药代情况与动物一致。 皮肤吸收试验表明,本品具有较高的穿透性,但吸收量小,人体血中的药物浓度难以测出。

【毒性】

1.慢性毒性 大鼠口服本品50、150、300mg/kg剂量,雪貂口服本品50、150、250mg/kg剂量,6个月后均无死亡,50mg/kg组未见任何症状,安全性较高。

2.性毒性试验 小鼠及大鼠口服给药、皮下注射给药和腹腔给药均未测出LD50。长期口服硝酸舍他康唑其无毒性剂量为50mg/kg,该剂量明显比其他咪唑类抗真菌药物无毒性剂量高,如酮康唑、联苯苄唑、咪康唑和益康唑的无毒性剂量为1~10mg/kg。

3.亚急性毒性 大鼠口服本品50、150、300mg/kg剂量,雪貂口服50、75、112.5、168、250mg/kg剂量,大鼠及雪貂应用2%乳膏1ml/kg涂于皮肤,使用28天后,结果显示较低毒性。

4.生殖毒性 生殖毒性研究包括小鼠和兔的胚胎毒性试验、致畸胎试验和小鼠的围产期毒性。兔及大鼠均口服50、100、150mg/kg,结果表明只有兔150mg/kg组能见到异常胚胎毒性的症状,其他组均正常。

【应用】 

1.治疗浅部皮肤癣菌感染和念珠菌感染; 2.脂溢性皮炎; 3.特应性皮炎。

【主要参考资料】

[1]孙玉鲁,张锐利,苏芳.硝酸舍他康唑的临床应用研究进展[J].中国真菌学杂志,2015,10(04):252-256.

[2]李彩文. 硝酸舍他康唑凝胶剂的制备及其质量研究[D].天津理工大学,2010.

[3]赵明.抗真菌药 硝酸舍他康唑(Sertaconazole Nitrate)[J].国外医药.合成药.生化药.制剂分册,1992(04):234-235.

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