6-氯嘌呤的制备

2020/12/16 10:01:33

背景及概述[1]

6-氯嘌呤是合成腺嘌呤的主要中间体之一,其经6-位氨化即得到腺嘌呤。腺嘌呤,化学名为6-氨基嘌呤,其衍生物在医药及农用化学品等领域应用广泛。比如,它是合成维生素B4(腺嘌呤磷酸盐)的主要原料;美国Gileadsciences公司开发研制的阿德福韦酯(Adefovirdi-pivoxil,9-[2-[双(特戊酰氧甲氧基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤),2002年9月经FDA批准已成为用于治疗乙肝的核苷类似物新药,口服后能有效抑制乙肝病毒DNA链的复制;1992年,HuberS.发现8-氮杂腺嘌呤对马铃薯X病毒具有明显的抑制作用;腺嘌呤类衍生物也可作为细胞分裂素,如玉米素、二氢玉米素、异戊烯基腺嘌呤、6-苄基腺嘌呤与激动素等,可促进植物细胞分裂和扩大、促进侧芽发育、影响各种酶的活性、延缓衰老等。

制备[1-2]

报道一、

投料物质的量比次黄嘌呤∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.36∶0.2,次黄嘌呤投料量为2.74g(0.02mol),双(三氯甲基)碳酸酯投料量为2.16g(0.0072mol),有机胺催化剂为三乙胺,用量为0.41g(0.004mol),有机溶剂为甲苯,用量为次黄嘌呤质量的10倍(27.4g)。

先将三乙胺溶解在10g甲苯中,冰浴冷却,缓慢滴加双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液(2.16g双(三氯甲基)碳酸酯溶于17.4g甲苯中),控制滴加速度使反应液温度维持在0~5℃,滴加完毕,继续搅拌半小时;将次黄嘌呤投入继续搅拌,维持0~5℃反应3小时;撤去冰浴,室温下搅拌反应半小时,然后升温至110℃(回流)反应2小时;过滤,取滤饼即得到6-氯嘌呤盐酸盐,将6-氯嘌呤盐酸盐溶于冰水,用质量浓度为15%的氨水调至pH为8,6-氯嘌呤析出,过滤,滤饼用冷水洗涤,烘干,得6-氯嘌呤2.57g。含量(HPLC面积归一化法,98.4%),收率81.8%。

熔点>300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ:8.65(s,1H,2-CH),8.79(d,J=15.0Hz,1H,8-CH),13.75(s,1H,-NH);Msm/z(relativeintensity):155(M+,38),154(100),119(56),92(16),74(6),65(13),53(8),38(40),36(87);IRv(cm-1):2943,2858,1603,1553,1472,1382,1302,1265,1208,1113,986.

报道二、

投料物质的量比为乙酰基次黄嘌呤∶三氯氧磷∶N,N‑二甲基苯胺为1.0∶5.0∶1.0

在装有温度计和机械搅拌的500mL的三口烧瓶内,加入35.6g乙酰基次黄嘌呤(0.20mol)、152153.0g三氯氧磷(1.00mol)、24.2gN,N‑二甲基苯胺(0.20mol),开启搅拌,加热至105℃,保温4h后,蒸除未反应的三氯氧磷。冷却到0℃,加入100mL冰水,用0.1MNaOH溶液调pH值至8。冷却后析出大量黄色固体。过滤,冷水洗涤,干燥,得6‑氯嘌呤27.6g,收率90.0%(以乙酰基次黄嘌呤计,下同。),经检测纯度为99.0%(高效液相色谱面积归一法,简称HPLC,下同)。MS(EI):M(100),M+2(33)。

应用[3-4]

一种2-氟腺嘌呤合成方法。以廉价的6-氯嘌呤为原料,对9位NH进行四氢吡喃基保护,然后和三氟甲磺酸酐反应,在2位引入硝基,继而和NH4F反应,将硝基转化为氟原子的同时,脱除四氢吡喃基,最后在被氨气饱和的甲醇溶液中,将6位氯原子转化为氨基,得到2-氟腺嘌呤,总收率58%。本方法原料廉价易得,避免使用价格昂贵和有毒有害的试剂,避免使用危险性和腐蚀性的操作步骤,且反应规模扩大到200g规模时,收率无明显下降。本发明申请为2-氟腺嘌呤的合成提供了一条新的合成途径,具有潜在的应用前景。

一种6-苄氨基腺嘌呤人工抗原的合成方法,属于生物化工技术领域。本发明以6-氯嘌呤和4-(氨甲基)苯甲酸取代得到含羧基的产物6-BA即为半抗原。采用碳二亚胺法将半抗原6-BA与载体蛋白BSA偶联,用紫外法表征,并测定偶联物的偶联比。本发明成功合成了6-苄氨基腺嘌呤人工抗原6-BA-BSA,合成步骤简单、安全、有效,完全可用于免疫分析中,为以后的研究提供了必需的人工抗原。

参考文献

[1][中国发明]CN200910100306.3一种6-氯嘌呤的合成方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201110298421.3一种6-氯嘌呤的化学合成方法

[3] CN201510620892.X一种2-氟腺嘌呤合成方法

[4]CN201710277697.0一种6-苄氨基腺嘌呤人工抗原的合成方法

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