背景及概述[1]
达卡他韦二盐酸盐是Bristol-MyersSquibb公司开发的丙肝治疗药物，已分别在美国、欧洲及日本上市。本品与索非布韦(Sofosbuvir)口服联用在临床上的丙肝治愈率可大于90％，已被WHO列入最重要的必须基本治疗药物名单，具有很好的治疗效果和市场前景。
制备[1]
步骤一、
将5.0g(12.52mmol)II-Br、0.2gKI、7.5g(27.54mmol)III-H及6.9g(50.07mmol)K2CO3置于50ml丙酮中，搅拌下加热至40-45℃反应1.0h，TLC跟踪显示原料消失。冷至室温，加入25ml水，浓缩除去丙酮。水层用25ml2-甲基四氢呋喃(Me-THF)萃取3次，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，直接用于后续反应。1HNMR(CDCl3)：8.00(d,4H),7.75(d,4H),5.34(s,4H),4.52(d,2H),4.29(m,2H),3.68(s,6H),3.41-3.51(m,4H),2.65(m,2H),1.92-2.44(m,8H),0.91(d,12H)。
步骤二、
将步骤一中制备的IV(12.52mmol)，15.5g(200.3mmol)NH4OAc及4ml乙二醇单甲醚置于50ml二氧六环中，搅拌下回流4h，TLC显示原料基本消失，减压浓缩除去二氧六环。搅拌下加入25ml水及25ml二氯甲烷，分去水层，水层用25ml×2二氯甲烷萃取，合并有机层，活性炭脱色，并过滤通过铺有一层薄硅胶的漏斗，用二氯甲烷洗涤硅胶至无产品。
滤液浓缩至干，溶于60ml乙醇，搅拌下加入30ml浓度为1.2M的HCl/EtOH溶液，50℃搅拌3h，降至室温后继续搅拌12h，过滤，少许乙醇洗涤，干燥，得5.2g白色固体达卡他韦二盐酸盐(收率51％，以IV计)，纯度大于99.0％。1HNMR(DMSO-d6)：8.02(d,J＝8.34Hz,4H),7.97(s,2H),7.86(d,J＝8.34Hz,4H),6.75(s,2H),5.27(t,J＝6.44Hz,2H),4.17(t,J＝6.95Hz,2H),3.97-4.11(m,2H),3.74-3.90(m,2H),3.57(s,6H),2.32-2.46(m,2H),2.09-2.31(m,6H),1.91-2.07(m,2H),0.88(d,J＝6.57Hz,6H),0.79(d,J＝6.32Hz,6H)。
临床应用研究[2]
许维国等人研究了索非布韦联合达卡他韦二盐酸盐治疗丙肝肝硬化与慢性丙肝的疗效。方法：选取2015年8月～2017年10月在我院门诊诊治的56例丙肝患者为研究对象,将21例丙肝肝硬化定义为观察组,35例慢性丙肝定义为对照组,两组均采用索非布韦联合达卡他韦二盐酸盐治疗,比较两组病毒学应答率、治疗前后肝功能指标[天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）]、瞬时弹性成像值、肾脏功能指标[肌酐（CREA）、尿氮素（BUN）、尿酸（UA）]及临床不良反应发生情况。结果：观察组病毒学应答率为66.67%,低于与对照组的100.00%,差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后两组AST、ALT、TBIL均低于治疗前,ALB高于治疗前,瞬时弹性成像值均低于治疗前,差异有统计学意义（P<0.05）;两组肾功能指标CREA、BUN、UA与治疗前比较,差异无统计学意义（P>0.05）;两组不良反应率比较,差异无统计学意义（P>0.05）。结论：索非布韦联合达卡他韦二盐酸盐治疗丙肝肝硬化与慢性丙肝均具有良好的疗效,但慢性丙肝的病毒学应答率较高。同时均可显著改善患者肝功能,促进肝损伤恢复,减轻肝纤维化程度的趋势,且对肾功能无明显影响,临床不良反应少,应用安全性良好。
参考文献
[1][中国发明]CN201610584865.6一种达卡他韦的合成新方法
[2]许维国.索非布韦联合达卡他韦对丙肝肝硬化与慢性丙肝疗效[J].医学信息,2020,33(12):138-140.