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氯雷他定EP杂质G的制备方法

发布日期:2021/7/15 10:46:41

背景及概述[1]

氯雷他定EP杂质G是氯雷他定合成过程中的一个中间体,氯雷他定可以作为抗过敏的药物。目前,第二代三环类抗过敏药物氯雷他定,由于其对外周H1受体有较高的选择性,无抑制中枢和外周胆碱受体的副作用,临床疗效好,使用安全,为一线抗过敏药物,在我国有广阔的市场需求。

制备[1]

化合物Ⅲ的制备方法

向反应瓶加入叔丁醇(100ml),化合物Ⅱ(50.0g,423.2mmol)升温至70℃,待化合物Ⅱ完全溶解后,缓慢滴加浓硫酸(50ml),滴加完毕后体系升温至75℃反应0.5h,TLC检测反应完全(V乙酸乙酯:V石油醚=1:5)。冷却到50-55℃,加入水(50ml),浓氨水(约150ml)调节pH约为9-10,有白色固体析出,冷却到室温。抽滤,25℃鼓风干燥箱干燥12h,得白色结晶性颗粒(化合物Ⅲ,70.3g,86.5%)。

化合物Ⅳ的制备方法

将化合物Ⅲ(30.0g,156mmol)置于1L干燥的三颈瓶中,在氮气保护下于-10℃条件下加入新蒸四氢呋喃(约450ml),冷却至-30℃后,搅拌10min后缓慢滴加2.5mol/L的正丁基锂(131ml,327mmol),控制滴速,滴加完毕后继续搅拌10min。后将间氯氯苄(22ml,174mmol)溶于无水四氢呋喃(120ml)后滴加至反应液中,滴加完毕后保持温度-10℃搅拌1h。反应完毕后滴加水(约100ml)淬灭反应,此时体系红色褪去,EA萃取(150ml×3),无水Na2SO4干燥,减压浓缩得棕红色油状液体(化合物Ⅳ,43.0g,87.1%)。

化合物Ⅴ的制备方法

向化合物Ⅳ(50.0g,158mmol)中加入三氯氧磷(约200ml),升温至110℃回流反应4h。TLC点板检测反应完全(V乙酸乙酯:V石油醚=1:5)后,减压蒸馏出大部分三氯氧磷。冷却至室温后将剩余液体倾入至冰水(200ml)中,搅拌下缓慢加入50%氢氧化钠溶液调节pH至9-10,析出褐色固体后继续搅拌1h后抽滤得深棕色固体(34.63g),室温静置2天。异丙醇55℃(30ml)重结晶,抽滤,滤饼50℃鼓风干燥12h后得浅灰色固体(化合物Ⅴ,21.6g,50.14%)。

化合物Ⅵ的制备方法

将镁(3.6g)和少量碘加入反应瓶中氮气保护,加入重蒸THF(20ml),1,2-二溴乙烷(1ml),4-氯-N-甲基哌啶(1ml),75℃下搅拌;待体系液面有泡沫生成后将4-氯-N-甲基哌啶(20.4ml)溶于THF(240ml)中缓慢滴加,滴加完毕后反应1h,冷却至室温备用。将化合物Ⅴ(26.0g,107mmol)溶于THF(250ml)中,氮气保护;在室温下向反应瓶中滴加准备好的格氏试剂,控制体系温度;滴加完毕后将体系温度控制在40-50℃继续反应1h。反应完毕后用2mol/L的HCl溶液调节反应液pH值到2以下,在室温下继续反应1h;反应完毕后减压蒸馏除去THF,再用质量分数为50%的NaOH溶液将溶液的pH值调至3-4,冰水浴下析晶过滤洗涤,烘干固体后得到淡黄色粉末(化合物Ⅵ,33.8g,83.3%)。

化合物Ⅶ的制备方法

将化合物Ⅵ(10.0g,26.36mmol)溶于氯苯(40ml)中,加入硼酸(12.5g,208.96mmol),升温到80-90℃后缓慢滴加浓硫酸(20ml,375.24mmol),滴加完毕后反应30h。反应完毕后将反应液倒入冰水(100ml)中,过滤,取滤液,用50%的氢氧化钠溶液调节pH值为7-8,二氯甲烷(50ml×3)萃取,无水Na2SO4干燥,减压浓缩后用正己烷(50ml)重结晶,得到透明晶体(化合物Ⅶ,4.8g,56.3%)。

参考文献

[1] [中国发明] CN202011281577.6 一种氯雷他定的制备方法

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