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阿齐沙坦酯的合成工艺

发布日期:2021/7/23 16:13:48

阿齐沙坦酯(Azilsartan medoxomil)是由日本武田制药公司(Takeda)所研发的降血压药,2011年获得美国FDA批准,前期已经介绍过一次其合成工艺的研究。

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阿齐沙坦酯钾最初的合成工艺路线如下所示,前期已详细介绍过,唯一不同之处是最后用2-乙基己酸钾处理得到相应的钾盐。该工艺的几个问题如下:①第一步收率低;②5a关环制备6a的收率低,且需要过柱纯化。

此外,阿齐沙坦连接酯基侧链时,使用medoxomil alcohol时,由于该原料中残存甲醇和乙醇,易产生杂质7和10,纯化难度大,需多次重结晶,从而导致收率低。如果使用medoxomil chloride,会产生大量副产物11和12,也不适合工业化生产。

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前期分享的工艺路线(Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 77-86)的改进之处是在第一步采用50%羟胺水溶液/DMSO体系代替原先的盐酸羟胺/碱体系,收率由55%提高到85%,随后通过一个光气等价物DMC直接以85%的收率由4a合成了6a。

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本文分享的工艺路线(Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 514−519),第一步依旧采用盐酸羟胺/碱体系,但经过优化后收率提高到了79%,随后对得到的脒肟进行羟基的保护,再接上侧链,随后再借助光气等价物实现阿齐沙坦酯的合成,成功开辟了一条新的工艺路线,接下来详细介绍下该工艺。

第一步是脒肟的制备,原工艺收率低(50%)的原因主要有两个:①原料难以转化完全;②产生大量杂质,包括咪唑2位脱乙基杂质,以及氰基水解成酰胺以及羧酸的杂质。咪唑2位的乙基极易脱去,因此反应条件不能太剧烈;而氰基水解主要是由于盐酸羟胺在温度高的时候会分解产生氨气。因此,降低盐酸羟胺的用量(由18eq降低到5eq),降低温度,并采用氮气流吹走产生的氨气,以约80% 的收率制得脒肟。分享的两篇工艺,在这一步上采用了不同的策略,通往真理的道路不止一条,能解决问题就好。

紧接着就是羟基的保护了,有两个要点:①由于咪唑2位的乙基易脱去,因此上保护脱保护的条件要比较温和,通过保护基以及条件优化,采用TrCl/TEA/DCM/RT的条件保护羟基;②保护羟基的同时会得到氨基也被保护的副产物,但随后脱保护后仍可环合得到目标产物,并不影响收率。

随后,就是采用光气等价物实现阿齐沙坦酯的合成了,采用Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 77-86报导的DMC/MeONa/DMSO/RT体系,收率仅为约45%,优化后采用二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)环合,最后在2-乙基己酸钾条件下得到阿齐沙坦酯钾,产品纯度99.52%,成功实现了公斤级的生产。

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