阿齐沙坦酯（Azilsartan medoxomil）是由日本武田制药公司（Takeda）所研发的降血压药，2011年获得美国FDA批准，前期已经介绍过一次其合成工艺的研究。
阿齐沙坦酯钾最初的合成工艺路线如下所示，前期已详细介绍过，唯一不同之处是最后用2-乙基己酸钾处理得到相应的钾盐。该工艺的几个问题如下：①步收率低；②5a关环制备6a的收率低，且需要过柱纯化。
此外，阿齐沙坦连接酯基侧链时，使用medoxomil alcohol时，由于该原料中残存甲醇和乙醇，易产生杂质7和10，纯化难度大，需多次重结晶，从而导致收率低。如果使用medoxomil chloride，会产生大量副产物11和12，也不适合工业化生产。
前期分享的工艺路线（Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 77-86）的改进之处是在步采用50%羟胺水溶液/DMSO体系代替原先的盐酸羟胺/碱体系，收率由55%提高到85%，随后通过一个光气等价物DMC直接以85%的收率由4a合成了6a。
本文分享的工艺路线（Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 514−519），步依旧采用盐酸羟胺/碱体系，但经过优化后收率提高到了79%，随后对得到的脒肟进行羟基的保护，再接上侧链，随后再借助光气等价物实现阿齐沙坦酯的合成，成功开辟了一条新的工艺路线，接下来详细介绍下该工艺。
步是脒肟的制备，原工艺收率低（50%）的原因主要有两个：①原料难以转化完全；②产生大量杂质，包括咪唑2位脱乙基杂质，以及氰基水解成酰胺以及羧酸的杂质。咪唑2位的乙基极易脱去，因此反应条件不能太剧烈；而氰基水解主要是由于盐酸羟胺在温度高的时候会分解产生氨气。因此，降低盐酸羟胺的用量（由18eq降低到5eq），降低温度，并采用氮气流吹走产生的氨气，以约80% 的收率制得脒肟。分享的两篇工艺，在这一步上采用了不同的策略，通往真理的道路不止一条，能解决问题就好。
紧接着就是羟基的保护了，有两个要点：①由于咪唑2位的乙基易脱去，因此上保护脱保护的条件要比较温和，通过保护基以及条件优化，采用TrCl/TEA/DCM/RT的条件保护羟基；②保护羟基的同时会得到氨基也被保护的副产物，但随后脱保护后仍可环合得到目标产物，并不影响收率。
随后，就是采用光气等价物实现阿齐沙坦酯的合成了，采用Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 77-86报导的DMC/MeONa/DMSO/RT体系，收率仅为约45%，优化后采用二琥珀酰亚胺基碳酸酯（DSC）环合，最后在2-乙基己酸钾条件下得到阿齐沙坦酯钾，产品纯度99.52%，成功实现了公斤级的生产。
